Progreso de la investigación sobre la nefritis inmunitaria en 2023 Ⅰ

Nefropatía por IgA (NIgA)

(1) El metanálisis de asociación multiétnica de todo el genoma reveló más de 30 genes de susceptibilidad a IgAN

En julio de 2023, "Nature Genetics" publicó el mayor estudio genético interétnico sobre NIgA hasta la fecha. El estudio realizó un metanálisis de análisis de asociación de todo el genoma (GWAS) en 10 146 pacientes con NIgA y 28 751 controles y encontró 30 loci de riesgo significativos independientes, lo que respalda que la NIgA es una enfermedad poligénica. Una puntuación poligénica más alta no sólo aumenta la susceptibilidad a la enfermedad sino que también aumenta el riesgo de progresión a uremia. Varios análisis de este estudio mostraron que la regulación de la producción de IgA está controlada genéticamente y también es una vía patogénica clave de la NIgA. Más factores patógenos de la NIgA provienen de la inmunidad del tejido extrarrenal, las células hematopoyéticas y las células de la mucosa intestinal. Los genes de susceptibilidad están enriquecidos en algunos pares de ligando-receptor de citoquinas intervencionistas, lo que proporciona pistas importantes para futuras terapias dirigidas.

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En noviembre de 2023, la Revista de la Sociedad Estadounidense de Nefrología publicó un análisis de asociación a gran escala de variaciones de la región codificadora de proteínas basado en chips de exones. El estudio realizó un estudio de asociación de tres etapas en 8529 pacientes y 23224 controles sanos e identificó una variante rara (OR, 1,97) ubicada en la región codificante del gen del factor de crecimiento endotelial vascular A, prediciendo que esta variante rara puede causar crecimiento endotelial vascular. factor A. El cambio conformacional de A aumenta su afinidad de unión al receptor. Una variante común ubicada en el gen PKD1L3 (OR, 1,16) también se asoció con la enfermedad, y el alelo de riesgo se asoció con niveles más bajos de haptoglobina. Este estudio encontró que las variantes raras tienen un mayor riesgo de causar enfermedad en la NIgA, y el mecanismo específico aún no se ha aclarado más.

Todavía quedan muchas cuestiones por resolver en la investigación actual de GWAS. Por ejemplo, las mutaciones patogénicas de genes relacionados con enfermedades no están claras, por lo que aún no se han dilucidado sus factores patogénicos moleculares específicos. Por ejemplo, todos los estudios GWAS de muestras grandes sobre NIgA han encontrado que la variación genética en la región MTMR3-HORMAD2-LIF en el cromosoma 22 está asociada con la aparición de NIgA y a nivel de todo el genoma. , la importancia estadística de este locus genético es superada sólo por la región HLA. Sin embargo, los genes y mecanismos causales específicos aún no están claros. En septiembre de 2023, la revista "Kidney International" publicó un estudio sobre la implicación de la variación genética MTMR3 en la NIgA a través de la inmunidad IgA inducida por TLR9-. Los investigadores primero identificaron dos variaciones genéticas clave independientes en el gen de susceptibilidad MTMR3 implicado en la patogénesis de la NIgA en esta región mediante estudios de mapeo genético fino. Además, utilizaron análisis de locus de rasgos cuantitativos de expresión, análisis de colocalización y transcriptómica de genes diferenciales de enfermedades. Análisis, análisis de correlación genotipo-fenotipo, etc. encontraron que el genotipo de riesgo MTMR3 está relacionado con el mayor nivel de expresión de MTMR3, y también se correlaciona positivamente con los niveles aumentados de IgA, IgA1 y Gd-IgA1 en el plasma de pacientes con NIgA. , lo que sugiere que la variación genética de MTMR3 puede regula al alza el nivel de expresión de MTMR3 y regula al alza el nivel de IgA patógena, participando así en la patogénesis de la NIgA. En experimentos con células in vitro, después de la sobreexpresión de MTMR3 en células DAKIKI, el nivel de IgA en el sobrenadante de la célula aumentó significativamente y disminuyó cuando se derribó; los ratones sobrevivieron normalmente después de la eliminación sistémica de Mtmr3, pero el nivel de IgA se redujo significativamente y la deposición renal de IgA fue significativa. Se redujo la hiperplasia mesangial glomerular. El trabajo anterior confirmó el gen patógeno clave en el cromosoma 22 y enfatizó además que la regulación positiva de la expresión/función de MTMR3 está relacionada con el aumento de los niveles de IgAN IgA/Gd-IgA1. La inhibición de MTMR3 puede convertirse en un nuevo objetivo para el tratamiento de la NIgA.

(2) Características de la IgAN que porta la mutación COL4A3-5

En los últimos años, las enfermedades renales relacionadas con las mutaciones COL4A3-5 han recibido amplia atención. Además del síndrome de Alport clásico, también se puede observar en glomeruloesclerosis focal y segmentaria, NIgA, nefropatía quística, etc. En enero de 2023, el Journal of the American Society of Nephrology publicó un estudio que muestra que el adelgazamiento difuso de la membrana basal glomerular en Los pacientes con NIgA esporádica se asocian con variaciones genéticas en los genes COL4A3, COL4A4 y COL4A5. El estudio comparó a 161 pacientes con NIgA con manifestaciones patológicas acompañadas de un adelgazamiento extenso de la membrana basal glomerular (tGBM) con pacientes con IgAN de la misma edad y sexo sin lesiones de la membrana basal y pacientes con nefropatía clásica de la membrana basal delgada, y encontró que los pacientes con IgAN-tGBM estaban menos enfermos que los pacientes con NIgA sin tGBM, pero más enfermos que los pacientes con nefropatía de membrana basal delgada. Mediante la secuenciación del exoma completo de 122 pacientes con IgAN-tGBM, se encontró que 38 pacientes (31,1%) tenían 37 variantes patogénicas en el gen COL4A3/COL4A4/COL4A5. Los pacientes con IgAN-tGBM que portan variantes patogénicas tienen una mayor proporción de espesor de la membrana basal glomerular<250 nm and less glomerular damage, while IgAN-tGBM patients who do not carry pathogenic variants exhibit more IgAN Characteristics, including higher glomerular IgA deposition and higher Gd-IgA1 levels. Studies have shown that COL4A3-5 mutation detection is of great value in the diagnosis and identification of diseases, and has expanded further understanding of Alport syndrome.

(3) Se ha vuelto a proponer la hipótesis de que la NIgA es una enfermedad autoinmune específica de un órgano

En marzo de 2023, la revista "Advanced Science" publicó una investigación sobre autoanticuerpos IgA dirigidos a células mesangiales que redefinieron el mecanismo patológico de la NIgA. Utilizando ratones gddY, un modelo de IgAN espontánea, los investigadores descubrieron que la IgA sérica se produce contra antígenos mesangiales, incluida la espectrina II. La mayoría de los pacientes con NIgA también presentan anticuerpos IgA séricos contra la proteína espectrina II. Al igual que en los pacientes con NIgA, las células plasmáticas IgA+ se acumularon en los riñones de los ratones gddY. Los anticuerpos IgA producidos por clones de células plasmáticas tienen una gran cantidad de mutaciones en la región V y pueden unirse a la proteína espectrina II y a la superficie de las células mesangiales. Estos anticuerpos IgA reconocen proteínas espectrina II transfectadas y/o endógenas en la superficie de células nefrogénicas embrionarias y pueden unirse selectivamente in situ a la región mesangial glomerular. La identificación del estudio de autoanticuerpos IgA y sus antígenos en la NIgA proporciona nuevos conocimientos clave para comprender la patogénesis de la enfermedad y redefine la NIgA como una enfermedad autoinmune específica de tejido.

(4) Aplicación de imágenes ópticas de escala cruzada en IgAN

En febrero de 2023, la revista "Kidney International" publicó un estudio sobre la dinámica de la patogénesis de las anomalías de IgA deficiente en galactosa (Gd-IgA) reveladas mediante imágenes ópticas de escala cruzada. Los investigadores utilizaron tecnología de imágenes ópticas para visualizar directamente la deposición de IgA en los riñones con resolución espacial y temporal optimizada en ratones desnudos BALB/c. Las imágenes de fluorescencia en tiempo real revelaron que la IgA derivada de pacientes se acumulaba en los riñones más fácilmente que la IgA purificada de individuos sanos. Las imágenes de fluorescencia longitudinal revelaron que la Gd-IgA circulante elevada en pacientes con NIgA persistió en los riñones durante más de dos semanas, y la deposición estable de Gd-IgA resultó en un deterioro de la función renal, incluida albuminuria y proliferación mesangial. Este estudio destaca la participación de la cinética anormal de depósito renal de Gd-IgA en la patogénesis de la NIgA. Las imágenes ópticas en todas las escalas pueden tener aplicaciones para evaluar otras enfermedades renales inmunomediadas y revelar los mecanismos subyacentes de la enfermedad.

(5) El receptor tipo Toll 9 (TLR9)/receptor tipo Toll 7 (TLR7) participa en la patogénesis de la NIgA

En noviembre de 2023, la revista "Kidney International" publicó una investigación que muestra que los TLR9/TLR7 sensibles a nucleótidos pueden ser un objetivo terapéutico potencial para la NIgA. Los investigadores utilizaron un modelo de ratón con NIgA y tejido de amígdalas de 53 pacientes con NIgA para verificar si TLR7 participa en la progresión de la NIgA y cómo, y el potencial de los receptores tipo Toll sensibles a nucleótidos (incluidos TLR9 y TLR7) como objetivos terapéuticos de la NIgA. La vía TLR9/TLR7-MyD88-NF-κB induce citocinas proinflamatorias, incluida la interleucina-6. La interleucina-6 regula al alza el ligando inductor de proliferación (APRIL), regula a la baja la 1 1,3-galactosiltransferasa y promueve la síntesis de IgA anormalmente glicosilada. La IgA forma complejos inmunes que contienen IgA, y estos complejos se acumulan en el glomérulo, lo que eventualmente induce inflamación glomerular. La hidroxicloroquina puede inhibir la síntesis de IgA anormalmente glicosilada al evitar que TLR9/TLR7 se una a ligandos en los endosomas e inhibir la señalización posterior.

(6) Nuevas estrategias de tratamiento basadas en mecanismos fisiopatológicos han logrado avances rápidos en la NIgA.

Nefecon es una nueva formulación oral de budesonida de liberación dirigida que actúa principalmente sobre la mucosa intestinal. El 2023 de septiembre, The Lancet publicó los resultados finales del análisis del 2-año de seguimiento del ensayo NefIgArd. Este ensayo de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo incluyó a 364 pacientes adultos con NIgA confirmada mediante biopsia renal. Los criterios de inclusión incluyeron una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) entre 35 y 90 ml. / (min·1,73m2), proteinuria persistente [cociente proteína/creatinina urinaria (UPCR) mayor o igual a 0,8 g/g o proteinuria mayor o igual a 1 g/24 h], etc. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en un Proporción de 1:1 al grupo de Nefecon (16 mg/d) o al grupo de placebo para recibir tratamiento farmacológico durante 9 meses y luego ingresar a un período de seguimiento de observación de 15-meses. El estudio NefIgArd se divide en las partes A y B: la parte A incluye un período de tratamiento ciego de 9-meses y un período de seguimiento de la abstinencia del medicamento de 3-meses, con UPCR como criterio de valoración principal; La Parte B incluye 12 meses adicionales de seguimiento doble ciego de la abstinencia de medicamentos. y se utilizó como criterio de valoración principal la eGFR promedio ponderada en el tiempo durante todo el 2-año de seguimiento. Los resultados del seguimiento de dos años mostraron que, en comparación con el grupo de placebo, los pacientes con NIgA que tomaban Nefecon (16 mg/día, 9-meses de tratamiento) retrasaron la disminución de la función renal en más de un 60% en Promedio y proteína reducida en aproximadamente un 30%. La seguridad fue similar entre los dos grupos y no se informaron muertes relacionadas con el tratamiento. Los eventos adversos emergentes del tratamiento informados con más frecuencia durante el tratamiento con Nefecon fueron edema periférico, hipertensión, calambres musculares y acné. Los resultados del análisis final del ensayo NefIgArd confirmaron que Nefecon puede aportar beneficios a largo plazo a los pacientes con NIgA al retrasar la disminución de la TFGe y reducir la proteinuria.

Sibeprenlimab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humanizado que se une y neutraliza APRIL. El 2023 de noviembre, el New England Journal of Medicine publicó los resultados del estudio clínico de fase II de Sibeprenlimab en el tratamiento de la NIgA. En este ensayo de fase 2, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, los investigadores asignaron una proporción de 1:1:1:1 a adultos con NIgA confirmada por biopsia que estaban recibiendo terapia estándar pero que tenían un alto riesgo de progresión de la enfermedad. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir Sibeprenlimab intravenoso a 2 mg/kg, 4 mg/kg u 8 mg/kg o placebo durante 12 meses. El criterio de valoración principal fue el cambio desde el inicio en la UPCR transformada logarítmicamente en el mes 12. Los criterios de valoración secundarios incluyeron el cambio en la TFGe a los 12 meses y la seguridad. Los datos del estudio mostraron que, en comparación con el placebo, los pacientes con NIgA que recibieron sibeprenlimab durante 12 meses tenían niveles de proteína urinaria significativamente más bajos. A los 12 meses, en comparación con el valor inicial, las reducciones del odds ratio medio geométrico en UPCR fueron 47,2 %, 58,8 % y 62,0 para los pacientes que recibieron sibeprenlimab en dosis de 2 mg/kg, 4 mg/kg y 8 mg/kg. mg/kg y placebo, respectivamente. % y 20,0%. En comparación con el grupo de placebo, la TFGe de los pacientes del grupo de sibeprenlimab se mantuvo estable, mientras que la del grupo de placebo disminuyó aproximadamente 7,4 ml/(min · 1,73 m2). El estudio demostró que en pacientes con NIgA, el tratamiento con sibeprenlimab durante 12 meses dio lugar a reducciones significativamente mayores de la proteinuria que el placebo. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos adversos entre los dos grupos.

Telitacicept es una proteína de fusión que se dirige al factor estimulante de linfocitos B y a APRIL en las células B y las células plasmáticas. El 2023 de marzo, Kidney International Reports publicó los resultados del estudio clínico de fase II de Telitacicept en el tratamiento de la NIgA. En este ensayo de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1:1 a recibir telitacicept subcutáneo 160 mg, 240 mg o placebo durante 24 semanas. El criterio de valoración principal fue un cambio con respecto al valor inicial en la proteinuria de 24-horas en la semana 24. Los criterios de valoración secundarios incluyen cambios en la proteinuria de 24-horas, eGFR, IgA, IgG e IgM, y seguridad. Los datos del estudio mostraron que al final de 24 semanas de tratamiento, la proteinuria de 24-horas disminuyó 0,889 g/d (49 %) con respecto al valor inicial en pacientes del grupo de 240 mg de telitacicept, y una disminución de 0,316 g/d ( 25%) se observó en el grupo de Telitacicept 160 mg). La TFGe media de los pacientes en los grupos de 240 mg y 160 mg de Telitacicept aumentó en 2,34 ml/(min·1,73 m2) y 4,32 ml/(min·1,73 m2), mientras que en el grupo de placebo disminuyó en 5,70 ml/(min· 1,73m2). Los niveles séricos de inmunoglobulinas de telitacicept, incluidas IgA, IgG e IgM, se redujeron significativamente en los grupos de 160 mg y 240 mg en comparación con el grupo de placebo. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos adversos entre los dos grupos.

Iptacopan (LNP023) es un inhibidor del complemento alternativo proximal que se une específicamente al factor B. En octubre de 2023, "Kidney International" publicó los resultados del estudio clínico de fase II de Iptacopan en el tratamiento de la NIgA. En este ensayo de fase 2, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, los participantes recibieron Iptacopan (10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg) o placebo dos veces al día durante 3 meses (Parte 1) o 6 meses (Parte 2). ). El criterio de valoración principal fue la relación dosis-respuesta entre la UPCR en el mes 3 y el valor inicial. Los criterios de valoración secundarios incluyeron proteína en orina, cambios en la TFGe y seguridad. Se encontró una disminución dosis dependiente en la UPCR tanto a los 3 como a los 6 meses; Los niveles de biomarcadores del complemento continuaron disminuyendo y fue bien tolerado. La mayor disminución en la UPCR en comparación con el placebo se observó en el grupo de 200 mg a los 3 meses, alcanzando el 23%, con una disminución adicional a los 6 meses (de un promedio de 1,3 g/g al inicio a 0,8 g/g). La TFGe de los pacientes del grupo de Iptacopan se mantuvo estable, mientras que la del grupo de placebo disminuyó aproximadamente 3,4 ml/(min · 1,73 m2). Los niveles de biomarcadores del complemento (Bb en plasma, marcador de la vía alternativa del complemento de Wieslab en suero y C5b-9 en orina) continuaron disminuyendo. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos adversos entre los dos grupos.

Spartan is a single-molecule, dual endothelin, and angiotensin receptor antagonist. In November 2023, The Lancet published the results of the PROTECT clinical study. PROTECT is an international, randomized, double-blind, active-controlled study conducted in 134 centers in 18 countries. The study mainly compares parental and irbesartan in the treatment of IgAN with urine protein quantification >1 g/día. resultados de los pacientes. El criterio de valoración principal de eficacia del estudio es el cambio en la relación albúmina/creatinina en orina desde el inicio en la semana 36; Los criterios de valoración secundarios de eficacia incluyen la tasa de cambio de la TFGe entre 58 y 110 semanas después del inicio del tratamiento aleatorizado. El ensayo PROTECT inscribió a 404 pacientes con NIgA. En un análisis intermedio de 36-semanas, la relación albúmina/creatinina en orina disminuyó un 49,8 % en pacientes con Spartan, pero solo un 15,1 % en pacientes con irbesartan. Los resultados de seguimiento de 2-años mostraron que desde el tratamiento aleatorio hasta las 110 semanas, la TFGe disminuyó a 5,8 ml/(min·1,73m2) en el grupo espartano y a 9,5 ml/(min·1,73m2) en el grupo de irbesartán. grupo. La pendiente de la TFGe a largo plazo disminuyó 2,7 ml/(min·1,73 m2) por año en el grupo espartano y 3,8 ml/(min·1,73 m2) por año en el grupo de irbesartán, con una diferencia significativa de 1,1 ml/(min ·1,73m2). Los resultados del seguimiento a largo plazo muestran que el grupo espartano puede reducir mejor la proteinuria y proteger la función renal en el tratamiento de la NIgA.

El 2023 de febrero, el "Journal of the American Medical Association·Open Network" publicó los resultados de la investigación del ensayo MAIN. Este es un estudio controlado aleatorio de etiqueta abierta de China. 170 pacientes con NIgA progresiva que recibieron atención de apoyo optimizada, incluido losartán, y cuya proteína en orina permaneció mayor o igual a 0,75 g/d fueron asignados aleatoriamente a recibir micofenolato en una proporción de 1:1. Para el grupo de MMF y el grupo de tratamiento estándar, la fase de tratamiento con el fármaco del estudio fue seguida durante 3 años antes de ingresar a la fase posterior al ensayo, con una mediana de tiempo de seguimiento de 5 años. Criterios de valoración principales del estudio: (1) Duplicación de la creatinina sérica, enfermedad renal terminal (diálisis, trasplante o insuficiencia renal sin terapia de reemplazo renal) o muerte por causas renales o cardiovasculares. (2) Progresión de la enfermedad renal crónica. Los resultados del estudio mostraron que agregar MMF al tratamiento estándar redujo el riesgo del criterio de valoración principal en pacientes con NIgA en un 77 % en comparación con el tratamiento estándar solo. El seguimiento posterior al ensayo sugirió que la interrupción del MMF puede acelerar la disminución de la TFGe. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos adversos entre los dos grupos, pero la incidencia de síntomas gastrointestinales e infección fue mayor en el grupo de MMF.

¿Cómo trata Cistanche la enfermedad renal?

cistancheEs una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar diversas condiciones de salud, incluyendoriñónenfermedad. Se deriva de los tallos secos decistanchedeserticola, una planta originaria de los desiertos de China y Mongolia. Los principales componentes activos de cistanche sonfeniletanoideglucósidos, echinacósido, yacteosido, que se ha descubierto que tienen efectos beneficiosos sobre la salud renal.

La enfermedad renal, también conocida como enfermedad renal, se refiere a una afección en la que los riñones no funcionan correctamente. Esto puede provocar una acumulación de productos de desecho y toxinas en el cuerpo, lo que provoca diversos síntomas y complicaciones. Cistanche puede ayudar a tratar la enfermedad renal a través de varios mecanismos.

En primer lugar, se ha descubierto que cistanche tiene propiedades diuréticas, lo que significa que puede aumentar la producción de orina y ayudar a eliminar los productos de desecho del cuerpo. Esto puede ayudar a aliviar la carga sobre los riñones y prevenir la acumulación de toxinas. Al promover la diuresis, cistanche también puede ayudar a reducir la presión arterial alta, una complicación común de la enfermedad renal.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos antioxidantes. El estrés oxidativo, causado por un desequilibrio entre la producción de radicales libres y las defensas antioxidantes del cuerpo, juega un papel clave en la progresión de la enfermedad renal. Las ies ayudan a neutralizar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo, protegiendo así los riñones del daño. Los glucósidos feniletanoides que se encuentran en cistanche han sido particularmente eficaces para eliminar los radicales libres e inhibir la peroxidación lipídica.

Además, se ha descubierto que cistanche tiene efectos antiinflamatorios. La inflamación es otro factor clave en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal. Las propiedades antiinflamatorias de Cistanche ayudan a reducir la producción de citoquinas proinflamatorias e inhiben la activación de las vías obligatorias de la inflamación, aliviando así la inflamación en los riñones.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos inmunomoduladores. En la enfermedad renal, el sistema inmunológico puede estar desregulado, lo que provoca una inflamación excesiva y daño tisular. Cistanche ayuda a regular la respuesta inmune modulando la producción y actividad de las células inmunes, como las células T y los macrófagos. Esta regulación inmune ayuda a reducir la inflamación y prevenir mayores daños a los riñones.

Además, se ha descubierto que cistanche mejora la función renal al promover la regeneración de los tubos renales con células. Las células epiteliales de los túbulos renales desempeñan un papel crucial en la filtración y reabsorción de productos de desecho y electrolitos. En la enfermedad renal, estas células pueden dañarse, lo que provoca daños en la función renal. La capacidad de Cistanche para promover la regeneración de estas células ayuda a restaurar la función renal adecuada y mejorar la salud general de los riñones.

Además de estos efectos directos sobre los riñones, se ha descubierto que cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas del cuerpo. Este enfoque holístico de la salud es particularmente importante en la enfermedad renal, ya que la afección suele afectar a múltiples órganos y sistemas. Se ha demostrado que el che tiene efectos protectores sobre el hígado, el corazón y los vasos sanguíneos, que comúnmente se ven afectados por la enfermedad renal. Al promover la salud de estos órganos, cistanche ayuda a mejorar la función renal general y a prevenir complicaciones adicionales.

En conclusión, cistanche es una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar la enfermedad renal. Sus componentes activos tienen efectos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatorios, inmunomoduladores y regenerativos, que ayudan a mejorar la función renal y proteger los riñones de daños mayores. , cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas, lo que lo convierte en un enfoque holístico para el tratamiento de la enfermedad renal.