Contact:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail contra Blagosklonny

Biología del Estrés Celular; Instituto del Cáncer de Roswell Park; Buffalo, NY Estados Unidos

Palabras clave: cáncer, envejecimiento, geroconversión, gerosupresión, rapamicina, rapalos, mTOR

Recientes descubrimientos innovadores han revelado que iGF-1, Ras, MeK, AMPK, TSC1/2, FOXO, Pi3K, mTOR, S6K y NFκB están involucrados en el proceso de envejecimiento. Esto es notable porque las mismas moléculas de señalización, oncoproteínas y supresores tumorales, son objetivos bien conocidos para la terapia del cáncer. Además, ya se han desarrollado medicamentos contra el cáncer dirigidos a algunos de estos objetivos. Este arsenal podría ser potencialmente empleado paraantienvejecimientointervenciones (dado que moléculas significativas similares están implicadas tanto en el cáncer como en el envejecimiento). en el cáncer, la resistencia intrínseca y adquirida, la heterogeneidad tumoral, la adaptación y la inestabilidad genética de las células cancerosas dificultan la terapia dirigida al cáncer. Pero paraantienvejecimientoaplicaciones, estos obstáculos son irrelevantes. Por ejemplo, desdeantienvejecimientolas intervenciones deben estar dirigidas a células postmitóticas normales, no se espera ninguna selección de resistencia. En dosis bajas, ciertos agentes pueden desacelerar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. Es importante destacar que la desaceleración del envejecimiento puede, a su vez, posponer el cáncer, que es una enfermedad relacionada con la edad.

Cistanche tiene un efecto antienvejecimiento

Introducción

En las últimas tres décadas, se han identificado cientos de posibles objetivos relacionados con el cáncer (oncotargets) y se han desarrollado terapias. Algunos de estos agentes dirigidos han sido aprobados para la terapia del cáncer. El primero y aún uno de los ejemplos más espectaculares es el imatinib (Gleevec), dirigido a Bcr-Abl, PDGFR y c-kit (Ref).1-5 El uso clínico de imatinib reveló limitaciones de la terapia dirigida, como la selección de la resistencia,1,2,6 que en realidad es predecible por motivos teóricos.7 Además, la resistencia a los fármacos dirigidos a menudo se combina con un comportamiento oncológico altamente maligno y agresivo.8, 9 Esto se acompaña de progresión del cáncer. Existen varias estrategias para superar algunos de estos obstáculos4,10,11 e incluso para explotarlos.12,13 Aquí discuto que los medicamentos dirigidos pueden ser investigados para la supresión del proceso de envejecimiento (supresión cero). Por ejemplo, los agentes selectivos contra el cáncer prolongan la vida útil en Drosophila.14 A primera vista, esto puede parecer paradójico, dado que (a) los medicamentos clásicos contra el cáncer causan daños en el ADN y las proteínas y (b) se cree que el envejecimiento es impulsado por la acumulación de daño. Sin embargo, los agentes dirigidos no causan daño en el ADN o las proteínas, sino que inhiben la transducción de señales. En segundo lugar, surge la evidencia de que el envejecimiento no es impulsado por el daño, sino que es impulsado por las vías de detección-señalización que gobiernan el metabolismo y el crecimiento celular.15-17 Y estas vías de señalización son idénticas a las vías oncogénicas que impulsan el cáncer.18 Los oncotargets están involucrados en la seroconversión celular, la longevidad del organismo y las enfermedades relacionadas con la edad.

Geroconversión celular

Los nutrientes, los factores de crecimiento, las citoquinas inflamatorias, la insulina y otras hormonas activan la vía mTOR (diana de rapamicina en mamíferos).19-23 Cuando se detiene el ciclo celular, las vías MAPK y mTOR sobreactivadas causan un crecimiento celular en tamaño, lo que lleva a un fenotipo senescente.24 El fenotipo senescente se caracteriza por una morfología de células grandes y planas (hiper-trofeo), hiperfunciones celulares como hipersecreción y proinflamación, y aumento de la actividad lisosomal y de la acumulación de lípidos24-33Las células senescentes tienen mayores niveles de ciclina D1. A pesar del impulso hipermitogénico, el potencial replicativo (regenerativo) es bajo.24,34 La conversión de la inactividad o la detención reversible del ciclo celular a la senescencia se denomina conversión gerogénica (geroconversión).18,35 Los inhibidores de la vía PI-3K/mTOR suprimen la geroconversión.34-42 Por lo tanto, la sobreestimulación de las células inactivas impulsa la geroconversión. En el organismo, la geroconversión se asocia con alteraciones de la homeostasis, que aceleran las enfermedades relacionadas con la edad, lo que lleva a la muerte del organismo.

Once objetivos y longevidad

Numerosos genes afectan el envejecimiento en levaduras, gusanos, moscas y mamíferos. La inactivación de Ras, PI-3K, TOR y S6K aumenta la vida útil. Las vías de proenvejecimiento son antagonizadas por gerosupresores como PTEN, AMPK, TSC1/2, sirtuinas y p53, que también se conocen como supresores de tumores.47-63 La vía IGF-1/PI3K/mTOR/S6K está involucrada en enfermedades relacionadas con la edad como la aterosclerosis, la hipertrofia de órganos, las complicaciones diabéticas y la neurodegeneración.64-72

Objetivos comunes en el cáncer y el envejecimiento

Numerosos agentes dirigidos a mTOR, PI-3K, receptores de factor de crecimiento y tirosina quinasas relacionadas, Ras, Raf y B-Raf, S6K, MEK1/2 se han probado para tratar el cáncer.73-86 La vía mTOR se activa casi obligatoriamente en el cáncer.18 Cuando se bloquea el ciclo celular, mTOR impulsa la geroconversión. Cuando se activa el ciclo celular, mTOR impulsa el crecimiento y está involucrado en el fenotipo maligno. Por lo tanto, en el cáncer, el control del ciclo celular debe deshabilitarse, por ejemplo, debido a la pérdida de p53, p16, p27 o Rb. Cabe destacar que p53 inhibe tanto la progresión del ciclo celular como la vía mTOR.18,36,87-90 Rapalogs (rapamicina y sus análogos), que no solo inhiben mTOR sino que también ralentizan el ciclo celular, sustituyendo parcialmente a p53.18

Rapalogs

La rapamicina (sirolimus) y sus análogos (everolimus, tem-sirolimus y deforolimus) se unen a FKBP12 y, por lo tanto, inhiben el complejo mTOR 1 (mTORC1).91-93 Los rapalogs son fármacos contra el cáncer20,22,94-103 La rapamicina (sirolimus) y el everolimus disminuyen la incidencia de cáncer en pacientes con trasplante renal.104-107

Temsirolimus y everolimus están aprobados para el tratamiento del carcinoma de células renales, el cáncer de mama, los tumores neuroendocrinos progresivos de origen pancreático y el astrocitoma subependimario de células gigantes y se investigan para muchas otras neoplasias malignas.94-111 Además, los inhibidores competitivos de ATP de la quinasa TOR se someten a ensayos clínicos. A diferencia de los rapalogs, inhiben tanto el complejo mTOR 1 como el complejo mTOR 2 y también las funciones independientes de la rapamicina de mTORC1.79,112-121

Inhibidores de Akt y PI3K

La eliminación de PI3K extiende la vida útil de C. elegans casi 10 veces.122 Y PI3K es uno de los objetivos más prometedores123-131 Las mutaciones en PI3Kα facilitan la invasión y la metástasis. Los inhibidores de moléculas pequeñas de PI3Kα previnieron la formación de metástasis en ratones, pero no los xenoinjertos o los tumores intraabdominales primarios.132 La perifosina, un inhibidor de Akt, se puede administrar de manera segura, pero carece de suficiente eficacia anticancerígena en pacientes con cáncer.133-135

Inhibidores de MEK y Raf

Trametinib, un inhibidor de MEK, ha sido aprobado para el tratamiento del melanoma.136 Trametinib, en comparación con la quimioterapia, mejoró las tasas de supervivencia libre de progresión y general entre los pacientes que tenían melanoma metastásico con una mutación BRAF (V600E o V600K).137 Los inhibidores de MEK también se someten a numerosos ensayos clínicos solos y en combinaciones. Otros inhibidores de MEK en desarrollo clínico incluyen selumetinib, pimasertib, trametinib, PD-0325901, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973 y AZD8330.136,138,139 Además, los inhibidores de MEK se pueden combinar con agentes oncotargetados.140,141 La resistencia y la resistencia cruzada son comunes142-144

Aunque los inhibidores de BRAF y MEK han demostrado beneficios clínicos en el melanoma, la mayoría de los pacientes desarrollan resistencia. La resistencia al tratamiento con inhibidores de la quinasa BRAF se asocia con la reactivación de la trayectoria MAPK. El tratamiento combinado con dabrafenib, un inhibidor de BRAF, y trametinib, un inhibidor de MEK, puede mejorar la supervivencia libre de progresión.145 Sin embargo, los mecanismos de resistencia de los inhibidores de BRAF también pueden conferir resistencia al inhibidor de MEK y a la terapia combinada.142,146,147 La resistencia puede estar asociada con la activación de MAPK y S6 quinasa. Una combinación de dabrafenib, trametinib y el inhibidor de PI3K/mTOR GSK2126458 puede inhibir el crecimiento tumoral.143 Es importante tener en cuenta que la monoterapia con inhibidores de RAF vemurafenib y sorafenib puede causar proliferación epitelial cutánea (queratosis pilaris, queratosis seborreica, verruca vulgar, queratosis actínica, queratoacantoma y carcinoma de células escamosas).148 Si bien los inhibidores de RAF son efectivos contra los melanomas con mutaciones BRAF V600E, pueden inducir queratoacantomas y carcinomas cutáneos de células escamosas mediante la selección de células cebadas con RAS. La inhibición de MEK junto con RAF previene la formación de estos tumores.149 Por lo tanto, debido a la posible selección de células mutantes de Ras, es poco probable que los inhibidores de Raf puedan usarse paraantienvejecimientoAplicaciones.

Cistanche tiene unantienvejecimientoefecto

Prevención del cáncer

La sugerencia de que se pueden usar agentes dirigidos para la prevención del cáncer no es novedosa. Sin embargo, se pensó que estos medicamentos específicos para el cáncer deberían dirigirse específicamente a las células premalignas y malignas. Aquí discuto un enfoque muy diferente. En teoría, ciertos agentes dirigidos pueden prevenir el cáncer, si ralentizan el proceso de envejecimiento y suprimen la geroconversión. Es importante destacar que tal enfoque no requiere dirigirse directamente a las células malignas. La quimioprevención debida a la gerosupresión no depende del perfil mutacional de las células cancerosas ni de ninguna característica de las células cancerosas. Por ejemplo, si la rapamicina suprime el envejecimiento, prevendrá cualquier cáncer, incluidos aquellos con mutaciones p53 y Rb o activación de ErbB. De hecho, la rapamicina previene el cáncer en ratones deficientes en p53 y Rb150-153, así como los cánceres comunes en ratones nor-mal.154-160 La metformina, que afecta la vía mTOR y retrasa el envejecimiento, también previene una variedad de cánceres.161-165 El envejecimiento celular predispone al cáncer18,166-169 y la RC puede disminuir la senescencia celular.

La restricción calórica (RC) desacelera el envejecimiento. La RC retrasa el cáncer en humanos y otros mamíferos. Cualquier cosa que desacelere el envejecimiento (por ejemplo, la restricción calórica y las manipulaciones genéticas) también pospone el cáncer.170-175 Esto predice que los medicamentos que ralentizan el proceso de envejecimiento retrasarán o prevendrán el cáncer.176