Inhibidores de SGLT-2 en la proteinuria en rango nefrótico: evidencia clínica emergente

ABSTRACTO

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT-2) son una clase de nuevos agentes antihiperglucemiantes orales que se utilizan cada vez más en la práctica clínica. Los inhibidores de SGLT-2 mejoran el control glucémico y los resultados cardiorrenales, promueven la pérdida de peso y reducen la presión arterial. Los ensayos controlados aleatorios han demostrado que los inhibidores de SGLT-2 reducen la proteinuria yretrasar la progresión de la enfermedad renalen pacientes con albuminuria. Sin embargo, no se ha establecido bien si los inhibidores de SGLT-2 tienen beneficios similares en pacientes con proteinuria en rango nefrótico. Hasta la fecha, la evidencia se ha limitado a informes de casos, series de casos y análisis secundarios de ensayos controlados aleatorios. Esta es la primera revisión exhaustiva sobre la eficacia de los inhibidores de SGLT-2 para el tratamiento de pacientes con albuminuria o proteinuria en rango nefrótico. Los hallazgos generales respaldan un probable papel beneficioso de los inhibidores de SGLT-2 para reducir la proteinuria y retrasar la progresión de la enfermedad renal crónica en pacientes con proteinuria en rango nefrótico.

Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa-2 (SGLT-2) podrían ser un agente prometedor enriñón no diabéticopacientes con proteinuria. Reducir la proteinuria puede ayudar amejorar la enfermedad renalresultados de los pacientes porralentizar la enfermedad renalprogresión yDisminuir el riesgo de nuevos eventos cardiovasculares..

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Palabras clave: albuminuria,enfermedad renal diabética, nefropatía diabética, proteinuria en rango nefrótico, inhibidores de SGLT-2

INTRODUCCIÓN

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT-2) se encuentran entre los agentes antidiabéticos orales más recetados a nivel mundial [1, 2]. Estos agentes tienen efectos beneficiosos que van más allá del control glucémico e incluyen pérdida de peso, protección contra eventos cardiovasculares importantes, reducción de la presión arterial yretrasar la enfermedad renal crónica(CKD) progression [3]. While reduction in proteinuria and long-term nephroprotective effects have been established in patients with microalbuminuria [urinary albumin: creatinine ratio (UACR) 30–300 mg/g] and macroalbuminuria (>300 mg/g) [4, 5], el uso potencial de inhibidores de SGLT-2 en pacientes con proteinuria en rango nefrótico (NRP) se describió por primera vez en un informe de caso de diciembre de 2017 de síndrome nefrótico secundario a diabetes mellitus tipo 2. (DM2) tratados con éxito con tofogliflozina [6, 7].

Se han propuesto múltiples hipótesis con respecto a los mecanismos subyacentes a los efectos nefroprotectores de los inhibidores de SGLT- 2, incluida una reducción de la hiperfiltración renal a través de la retroalimentación túbuloglomerular, una reducción de la reabsorción de sodio en el túbulo proximal, una disminución del consumo de energía por parte de las células tubulares proximales, protección de las células tubulares proximales contra glucotoxicidad, aumento de la eritropoyesis, mejora de la función mitocondrial, reducción del estrés oxidativo y disminución de la autofagia, la lesión de los podocitos y la inflamación renal (Fig. 1) [8-11]. Además, en modelos murinos, se observó expresión de SGLT-2 en podocitos y los inhibidores de SGLT-2 exhiben efectos antiproteinúricos, lo que limita la disfunción de los podocitos [12, 13]. Desde el punto de vista de la traducción clínica, la transcriptómica unicelular ha detectado una expresión de bajo nivel del gen SLC5A2 que codifica SGLT-2 en podocitos humanos tanto en condiciones controladas como diabéticas [14, 15].

El síndrome nefrótico se define por la constelación de NRP, hipoalbuminemia, edema e hiperlipidemia. El umbral de proteinuria que define la NRP varía entre los estudios, pero generalmente se refiere a 3500 mg de proteinuria por día o más. La enfermedad renal diabética es la principal causa de NRP, pero la enfermedad de cambios mínimos y la nefropatía membranosa generalmente causan síndrome nefrótico, mientras que la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS) puede causar NRP o síndrome nefrótico [16]. El síndrome nefrótico se asocia con una morbilidad significativa que incluye infección y eventos tromboembólicos [17], y conlleva un alto riesgo de progresión a enfermedad renal terminal (ESKD). Por lo tanto, existe interés en examinar si los beneficios de los inhibidores de SGLT-2 en los resultados renales pueden extenderse a la población de alto riesgo compuesta por pacientes con NRP con o sin síndrome nefrótico. En esta revisión, resumimos y evaluamos críticamente la evidencia actual sobre el uso y la efectividad de los inhibidores de SGLT-2 en pacientes con NRP.

MATERIALES Y MÉTODOS Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed/Medline, Web of Science y Google Scholar en febrero de 2022 utilizando las siguientes palabras clave: 'proteinuria', 'albuminuria', 'proteinuria en rango nefrótico', 'proteinuria masiva', 'síndrome nefrótico' 'UACR', 'relación albúmina-creatinina en orina', 'UPCR', 'relación proteína creatinina en orina', 'inhibidores del transportador 2 de sodio-glucosa', 'inhibidores de SGLT-2', 'gliflozina', 'canagliflozina', 'dapagliflozina', 'em pagliflozina', 'ertugliflozina', 'ipragliflozina', 'luseogliflozina', 're mogliflozina', 'sergliflozina', 'sotagliflozina', 'tofogliflozina', 'nefropatía diabética' y 'enfermedad renal crónica'. Cada autor revisó de forma independiente el título y el resumen de cada estudio para evaluar la idoneidad para su inclusión en este estudio. Para garantizar la integridad, las listas de referencias de cada estudio incluido se evaluaron manualmente.

Figura 1: Mecanismos postulados para el efecto beneficioso de los inhibidores de SGLT-2 en pacientes con proteinuria en rango nefrótico

Los criterios de inclusión fueron estudios que evaluaron los efectos de la terapia con inhibidores de SGLT- 2 en pacientes con NRP publicados en una revista revisada por pares en inglés. Se excluyeron los estudios que no se consideraron investigaciones originales (es decir, revisiones sistemáticas, metanálisis, editoriales y comentarios).

RESULTADOS

Se incluyeron un total de nueve estudios clínicos compuestos por siete informes/series de casos y dos análisis secundarios de ensayos controlados aleatorios que evaluaron el uso de inhibidores de SGLT-2 en un total de 592 pacientes con NRP (Tabla 1) [6, 18 –25]. Los protocolos de los estudios y las características de los pacientes fueron heterogéneos, lo que dificultó las comparaciones entre los estudios. La causa subyacente de la enfermedad renal en los pacientes incluidos en este análisis fue predominantemente DM2 [6, 18, 20, 22, 24, 25], mientras que tres estudios incluyeron pacientes con GEFS [19, 21, 23], tres estudios incluyeron pacientes con diversas de etiologías del síndrome nefrótico [6, 18, 19] y un estudio incluyó pacientes pediátricos con síndrome de Alport y enfermedad de Dent [21]. Dos estudios incluidos en esta revisión fueron análisis secundarios de ensayos controlados aleatorios sobre enfermedad renal diabética [24, 25]. En los estudios individuales se ha observado una diferencia significativa en términos de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de los participantes, que oscila entre 30 y 105 ml/min/1,73 m². Los métodos para la cuantificación de la proteinuria fueron heterogéneos e incluyeron recolección de orina 24- h y relación albúmina-creatinina en orina, y se informaron en diferentes unidades, incluidas g/m², mg/g, mg/mmol, mg/dL o mg/L. . El término "proteinuria en rango nefrótico" no se utilizó de manera uniforme en todos los estudios y el umbral para la NRP varió entre los estudios, pero en general fue al menos UACR mayor o igual a 2200 mg/g correspondiente a mayor o igual a 3500 mg de proteinuria por día.

Inhibidores de SGLT-2 y proteinuria en pacientes con NRP

Todos los estudios informaron reducciones variables en la proteinuria con el tratamiento con inhibidores de SGLT{{0}} (Fig. 2). En el primer informe de caso de un paciente con DM2, se observó una reducción del 76 % en la proteinuria de 10,8 a 2,6 g/día durante un período de seguimiento de 24-semanas con tofogliflozina [6]. Otro informe de caso también observó una disminución del 51% en la proteinuria de 7,8 a 3,8 g/día 4 semanas después de iniciar empagliflozina [20]. Imai et al. informaron una disminución del 29% en la proteinuria de 7,0 a 5 g/día después de 3 meses [18]. El tratamiento combinado con un inhibidor de SGLT-2, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y un bloqueador del receptor de angiotensina redujo la proteinuria en un 55%, de 13,2 a 5,9 g/día durante 15 semanas [22].

En un análisis secundario del ensayo Empagliflozina, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes (EMPA REG OUTCOME), que incluyó a 112 pacientes con DM2 con alto riesgo cardiovascular, los resultados de albuminuria se informaron como una reducción sostenida mayor o igual al 30 % o Mayor o igual al 50% del valor inicial y reducción absoluta por debajo de 1000 mg/g (remisión parcial) o 500 mg/g (remisión completa) [24]. En este estudio, la NRP se definió por UACR Mayor o igual a 2200 mg/g y remisión completa de la NRP a<500 mg/g occurred in one in six participants, while partial remission of NRP to <1000 mg/g UACR occurred in over 30% of patients and was more likely with empagliflozin compared with placebo [hazard ration (HR) 2.31; 95% confidence interval (CI) 0.98−5.42]. A sustained UACR reduction of ≥30% was more frequent in those with NRP compared to those without (P-value for interaction .03) occurring in 76.5% of patients with NRP on empagliflozin compared with 42.9% on placebo (HR 2.30; 95% CI 1.34–3.93). Moreover, a sustained ≥50% reduction in UACR occurred in 58.8% of those with NRP taking empagliflozin in comparison with 26.2% on placebo (HR 2.48; 95% CI 1.27−4.84), which was similar to patients without NRP [24].

Un análisis post hoc del ensayo CREDENCE evaluó a 506 pacientes con DM2 con NRP (UACR mayor o igual a 3000 mg/g, lo que equivale a una proporción de creatinina proteína en orina mayor o igual a 5000 mg/g) tratados con canagliflozina versus placebo. . Tres grupos de pacientes con diferentes valores basales de UACR (<1000, 1000–3000 and ≥3000 mg/g) were compared and the relative reduction in albuminuria was lower in patients with NRP (14% reduction in those with NRP versus 31% in patients with UACR <1000 mg/g and 29% in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g, P-heterogeneity = .03), whereas the absolute reduction was larger in patients with NRP (341 mg/g in those with NRP compared with 163 mg/g in patients with UACR <1000 mg/g, and 355 mg/g in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g) [25].

En otro estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 58 participantes con ERC no diabético con una TFG medida superior a 25 ml/min/1,73 m² y una excreción urinaria de proteínas de 24-h de 500 a 3500 mg, concretamente En el ensayo DIAMOND, el tratamiento con dapagliflozina durante 6 semanas no tuvo ningún efecto beneficioso estadísticamente significativo sobre la proteinuria [26]. Es importante enfatizar los resultados consistentes del tratamiento con dapagliflozina sobre la proteinuria en el análisis de subgrupos que incluyen sexo, diagnóstico renal, nivel de proteinuria inicial, presión arterial sistólica e índice de masa corporal, mientras que se han observado diferencias estadísticamente significativas en el análisis de subgrupos dependiendo de la TFG medida inicial. valor [26]. El tratamiento con dapagliflozina produce una disminución estadísticamente significativa en los participantes con una TFG inicial superior a 60 ml/min/1,73 m2 en comparación con los pacientes con una TFG medida inferior a 60 ml/min/1,73 m2 [26]. Por lo tanto, es crucial evaluar los efectos de los inhibidores de SGLT-2 sobre la proteinuria de acuerdo con el valor inicial de TFG medido de los pacientes en estudios futuros, ya que parece ser una variable independiente.

En un informe de caso de GEFS, la UACR disminuyó un 61 % después de 1 mes (5100 a 2000 mg/l) y un 37 % después de 9 meses (984 a 618 mg/mmol) de tratamiento con empagliflozina [19]. De manera similar, dapagliflozina redujo la proteinuria en un 33% a las 4 semanas y un 23% a las 12 semanas en nueve niños [21]. En dos pacientes con GEFS, los inhibidores de SGLT-2 redujeron la UACR en un 84 % de 4900 a 805 mg/g a los 11 meses en el paciente 1, y hubo una reducción del 18 % de 2719 a 2233 mg/g a los 3 meses en paciente 4 [23].

Inhibidores de SGLT-2 y función renal en pacientes con NRP

Los estudios informaron una asociación entre los inhibidores de SGLT-2 y diversas medidas de la función renal (cambio en la TFGe, disminución sostenida mayor o igual al 40%-50% de la TFGe, un resultado compuesto de duplicación de la creatinina, terapia de reemplazo renal o insuficiencia renal). muerte) (Tabla 2) [21, 24, 25].

En un solo paciente diagnosticado con enfermedad renal diabética rápidamente progresiva, el tratamiento con un bloqueador del receptor de angiotensina, un inhibidor de SGLT-2 y un agonista del receptor de GLP-1 la proteinuria se redujo en un 55 % y la TFGe aumentó en 4,3 ml/min/ 1,73 m2 durante 15 semanas, lo que respalda un papel potencial para la terapia combinada [14]. Otro paciente con FSGS tratado con un inhibidor de SGLT-2 experimentó un aumento en la TFGe de 74 a 104 ml/min/1,73 m² a los 11 meses y un segundo paciente con síndrome de Alport y FSGS la TFGe fue de 41 ml/min/1,73 m² al inicio y 39 ml/min/1,73 m² a los 3 meses. Se observó una caída aguda en la TFGe a las 12 semanas en comparación con el valor inicial en nueve niños con FSGS, lo que coincide con un efecto hemodinámico observado en otros estudios [21].

La evidencia más sólida para el uso de inhibidores de SGLT{{0}} se deriva de análisis secundarios de los ensayos controlados aleatorios EMPA-REG OUTCOME y CREDENCE. En el ensayo EMPA REG OUTCOME, la empagliflozina se asoció con una reducción del 50% en el resultado renal compuesto de duplicación de la creatinina sérica, terapia de reemplazo renal o muerte renal en pacientes con NRP, sin diferencias en comparación con aquellos sin NRP (interacción del valor P .87). Los pacientes con NRP tenían un alto riesgo de empeoramiento de la función renal; el resultado renal compuesto se produjo en el 20,6 % de los tratados con empagliflozina en comparación con solo el 1,4 % de los pacientes sin NRP. Los participantes con NRP en tratamiento con empagliflozina experimentaron una caída aguda en la TFGe similar a aquellos sin NRP [24]. La disminución media anual de la TFGe se atenuó en mayor medida en pacientes con NRP (–4,2 ml/min/1,73 m² con empagliflozina versus –10,2 ml/min/1,73 m² con placebo, lo que corresponde a una diferencia de tratamiento entre grupos de 6,0 (95 % IC 2,9–9,1 ml/min/1,73 m²) en comparación con aquellos sin NPR (diferencia de tratamiento entre grupos de 1,6 (IC 95 % 1,3–1,9) ml/min/1,73 m² por año: +0.3 ml/min/1,73 m² por año con empagliflozina versus –1,3 ml/min/1,73 m² por año con placebo; interacción P=0,005) [24]. El riesgo de una disminución sostenida de la TFGe mayor o igual al 40% se redujo en un 55% con empagliflozina en pacientes con NRP, que no fue diferente de los pacientes sin NRP. En pacientes con NRP, la extrapolación de las pendientes de la TFGe aumentó el tiempo medio proyectado hasta la ERT de 5 a 10 años. La atenuación en anual La pendiente media de la TFGe fue más pronunciada en aquellos con NRP en comparación con aquellos sin NRP (interacción P=.005) [24]. Además, es importante enfatizar que aproximadamente el 80 % de los participantes ya están tomando un medicamento. que actúa como bloqueador del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Un análisis de subgrupos de CREDENCE por categoría de albuminuria investigó el efecto de canagliflozina en la pendiente de la TFGe en pacientes con DM2. Una UACR más alta se asoció con tasas más altas de eventos renales y cardiovasculares. Sin embargo, el beneficio fue consistente en todo el rango de niveles de albuminuria (<1000 mg/g, 1000– 3000 mg/g, >3000 mg/g). Por lo tanto, la canagliflozina redujo el resultado compuesto primario de ESKD, la duplicación sostenida de la creatinina sérica y la muerte renal/cardiovascular en un 37 % (HR 0.63; IC del 95 % 0.47–0 .84) en aquellos con NRP (P-heterogeneidad=.55). Además, canagliflozina redujo los eventos adversos relacionados con los riñones, incluida la lesión renal aguda, en pacientes con NRP (HR 0,49; IC 95 % 0,36–0,68; P-heterogeneidad=0,003). Canagliflozina disminuyó la disminución anual de la TFGe en todas las categorías de albuminuria. La disminución anual de la TFGe difirió según la UACR inicial (heterogeneidad P=0.04) de forma no lineal. La mayor disminución anual en la pendiente de la TFGe se observó en pacientes con UACR mayor o igual a 3000 mg/g con placebo (8,92 ml/min/1,73 m2), y se redujo en un 28 % con el tratamiento con canagliflozina [25]. Al igual que en el estudio anterior, la mayoría de los pacientes ya estaban tomando un medicamento que actúa como bloqueador del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

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