La modificación de la desuccinilación relacionada con SIRT5-contribuye a la protección inducida por la quercetina contra la insuficiencia cardíaca y los cardiomiocitos afectados por niveles altos de glucosa mediante la regulación de la vigilancia de la calidad mitocondrial, parte 2

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3.6. La quercetina reduce la lesión por inflamación de HL-1 inducida por glucosa alta mediante la regulación de la vigilancia de la calidad mitocondrial.

Las mitocondrias pueden alterar su forma y tamaño a través de mecanismos de vigilancia de calidad y generar nuevas mitocondrias a través de la biosíntesis; por lo tanto, la reserva mitocondrial se complementa y el metabolismo energético que necesita

FIGURA 4: La quercetina (Que) reduce el HL inducido por alto contenido de glucosa (HG-)-1inflamaciónlesión al promover la desuccinilación relacionada con SIRT5-. ( a ) Inmunotransferencia y succinilación de IDH2. Se usó RT-PCR para detectar (b) SIRT5 y (c) la expresión de ARNm de IDH2. ( d ) succinilación de IDH2. (p. ej.) Las actividades de los complejos respiratorios mitocondriales I/III y IV se detectaron mediante ELISA. Media±DE;*P<>

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Se cumplen las células en diversas condiciones. La vigilancia de la calidad mitocondrial es fundamental para la regulación citoprotectora durante la insuficiencia cardíaca y la fibrosis miocárdica [36]. Para explorar el mecanismo regulador de la quercetina en la vigilancia de la calidad mitocondrial, evaluamos los niveles de ARNm de Drpl/Fill y Mfn1/Mfn2 después de 24 horas de estimulación con alto contenido de glucosa. El análisis de la expresión génica mostró que la estimulación con alto contenido de glucosa regulaba al alza Drpl y Fill y regulaba a la baja Mfnl y Mfin2 en las mitocondrias (Figuras 6(a)-6(d)); además, la quercetina revirtió estos efectos (Figuras 6(a)-6(d)). También evaluamos la biogénesis mitocondrial. Los resultados del análisis de qPCR mostraron que, después de la estimulación con alto contenido de glucosa, la expresión de Tfam y PGCa se redujo severamente. A su vez, la quercetina aumentó los niveles de Tfam y PGCla y mejoró la biogénesis mitocondrial (Figuras 6(e) y 6(f)). Vale la pena señalar que la fisión mitocondrial aumentó significativamente después del tratamiento con si-SIRT5, mientras que la biosíntesis mitocondrial disminuyó (Figuras 6 (e) y 6 (). Por lo tanto, la capacidad de la quercetina para regular la vigilancia de la calidad mitocondrial puede estar estrechamente relacionado con SIRT5.

Los resultados mostraron que el efecto protector de la quercetina sobre las células HL-1 estaba estrechamente relacionado con su regulación de

FIGURA 5: La quercetina (Que) reduce la lesión por inflamación de HL-1 inducida por alto contenido de glucosa (HG-) al regular el metabolismo energético mitocondrial y los niveles de NLRP3. (a) Detección de la tasa de apertura de mPTP. (be) Detección del metabolismo energético mitocondrial. (f, g) Detección de inmunofluorescencia de los niveles de NLRP3. Media±DE;*P<>

Vigilancia de la calidad mitocondrial. La quercetina puede promover la desuccinilación de IDH2 a través de SIRT5, manteniendo asímitocondrialla función de la cadena respiratoria y la homeostasis mitocondrial, mejorando posteriormente la actividad celular.

4. Discusión

La fibrosis miocárdica está estrechamente relacionada con la insuficiencia cardíaca y se caracteriza por un metabolismo de la matriz extracelular y una proporción de componentes de colágeno desregulados. Es causado por el daño por estrés oxidativo y la inflamación inducida por la insuficiencia cardíaca [37].oxidativoEl estrés y las citoquinas inflamatorias pueden causar trastornos de la homeostasis mitocondrial, afectar la modificación postraduccional de las proteínas relacionadas, causar daño a la función contráctil de los cardiomiocitos e inducir fibrosis de los cardiomiocitos, lo que lleva a la insuficiencia cardíaca [38]. Por lo tanto, una mejor comprensión sobre el papel de la función mitocondrial y la modificación postraduccional de proteínas enfibrosis miocárdicaLa lesión proporcionará información sobre la remodelación miocárdica desde la perspectiva de la vigilancia de la calidad mitocondrial y el estrés oxidativo, al tiempo que proporcionará nuevas estrategias para mejorar el pronóstico y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Específicamente, se necesitan con urgencia medicamentos dirigidos para la vigilancia de la calidad mitocondrial

FrcuRE 6: La quercetina (Que) reduce la lesión por inflamación de HL inducida por alto contenido de glucosa (HG-)-1 mediante la regulación de la vigilancia de la calidad mitocondrial. (ad) Expresión de Drp1/Fis1 y Mfnl/Mfn2 determinada mediante qPCR. (e , f) Los niveles transcripcionales de los marcadores de síntesis de ADN mitocondrial PGCla y Tfam se determinaron mediante qPCR. Media±DE;*P<0.05. [39].="" in="" this="" study,="" we="" found="" that="" the="" level="" of="" myocardial="" fibrosis="" in="" the="" mouse="" myocardium="" and="" myocardial="" cells="" increased="" after="" surgery,="" whereas="" the="" cardiac="" ejection="" function="" decreased.="" moreover,="" quercetin="" can="" regulate="" myocardial="" cell="" mitochondrial="" homeostasis="" after="" stress="" injury,="" inhibit="" oxidative="" stress="" damage="" and="" inflammation,="" maintain="" cardiomyocyte="" activity,="" and="" reduce="" myocardial="" fibrosis="" damage="" in="" mice="" with="" heart="" failure.="" quercetin="" can="" also="" protect="">miocárdicotejido, aumentar la expresión de SIRT5 en cardiomiocitos y promover la desuccinilación de IDH2.

La principal causa de muerte en pacientes diabéticos es una enfermedad cardiovascular; sin embargo, la importancia de la insuficiencia cardíaca en pacientes diabéticos aún no se comprende por completo. Además, la relación entre estas dos condiciones no es únicamente a nivel de comorbilidades, sino que existe una relación intrincada que resulta en su promoción o supresión recíproca [40]. Además, los indicadores que reflejan la resistencia a la insulina, incluida la hemoglobina glicosilada (HbAlc), la glucosa en sangre en ayunas y los niveles de insulina, están relacionados con el riesgo de insuficiencia cardíaca. Además, una serie de anomalías fisiológicas o metabólicas, incluidas las autonómicasneuropatía, disfunción de la microcirculación, cambios en el metabolismo o la energía y aumento de la acumulación deglicaciónproductos finales, puede causar resistencia a la insulina o cardiomiopatía en pacientes diabéticos [41].

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Además, la insuficiencia cardíaca puede aumentar el riesgo de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y diabetes. El metabolismo anormal a largo plazo de los carbohidratos y los lípidos o el aumento del metabolismo de los ácidos grasos y el aumento del consumo de oxígeno inducen aún más la disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial de los cardiomiocitos, lo que resulta en una fuerte disminución del metabolismo energético mitocondrial, lo que indirectamente conduce a un desequilibrio en la homeostasis redox y a la sobreexpresión. de factores inflamatorios [42]. Específicamente, la miocardiopatía diabética es un tipo de diabetes complicada por una enfermedad vascular. Se reduce la utilización del metabolismo de la glucosa por parte de las células miocárdicas en pacientes con diabetes e insuficiencia cardíaca acompañada de isquemia miocárdica e hipoxia [43,44]. Los resultados de este estudio también establecieron indirectamente que un ambiente con alto contenido de glucosa puede conducir indirectamente a la vigilancia de la calidad mitocondrial.

En un ambiente de estrés oxidativo, el suministro de oxígeno y sangre de los cardiomiocitos se reduce significativamente, lo que resulta en la producción de una gran cantidad de radicales libres de oxígeno y una variedad de metabolitos intermedios. También puede causar un desequilibrio metabólico en el cuerpo, dañar la membrana celular del miocardio y alterar el equilibrio entre la degradación y la síntesis extracelular [45,46]. La proliferación de fibroblastos miocárdicos conduce a la fibrosis miocárdica, que a su vez hace que se deposite una gran cantidad de colágeno intercelular y que la estructura celular se desordene, alterando efectivamente el equilibrio entre varios tipos de colágeno. Por lo tanto, se ha demostrado que la fibrosis miocárdica grave conduce en última instancia a la insuficiencia cardíaca. Aunque la mayoría de los estudios previos se han centrado en el papel de la quercetina en el estrés oxidativo y el daño inflamatorio [47], también puede regular la homeostasis mitocondrial, la expresión de proteínas relacionadas y las modificaciones postraduccionales [48]. Nuestros resultados amplían estos hallazgos previos que sugieren que la quercetina funciona a través de SIRT5 para promover la desuccinilación de IDH2, regulando así la homeostasis mitocondrial, protegiendo la actividad de las células miocárdicas y mejorando el daño asociado con la fibrosis miocárdica. Por lo tanto, la quercetina puede representar un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

En ratones, los trastornos o disfunciones de la homeostasis mitocondrial son causados ​​principalmente por la sobreproducción de ROS y la síntesis insuficiente de ATP, lo que afecta negativamente a la estructura y función del corazón, lo que conduce a una insuficiencia cardíaca posterior 49]. En condiciones de estrés oxidativo e inflamación, la producción excesiva de ROS puede causar daño oxidativo a las proteínas celulares, los lípidos y el ADN mitocondrial, así como inducir el daño celular y la apoptosis [50]. Esto se debe en gran parte al desequilibrio en la homeostasis mitocondrial causado por la interrupción de la homeostasis redox asociada con la inflamación. Actualmente, muchos estudios han indicado que la respuesta inflamatoria que se produce cuando se produce una insuficiencia cardíaca está estrechamente relacionada con el estrés oxidativo [51]. El inicio de la insuficiencia cardíaca se acompaña de hipertrofia miocárdica severa y fibrosis miocárdica. En cuanto al mecanismo patológico de la insuficiencia cardíaca, cuando ocurre un infarto de miocardio, factores como la isquemia miocárdica, la hipoxia, el deterioro de la función mitocondrial y la activación de neutrófilos y factores inflamatorios provocan un aumento explosivo de ROS. Este exceso de producción de ROS causado por un desequilibrio en la homeostasis redox se acompaña luego de la activación de NF-xB y la posterior activación de los promotores de genes proinflamatorios en los monocitos. En consecuencia, la transcripción del factor inflamatorio aumenta y el complejo NADPH oxidasa se oxida en la membrana celular para generar ROS, lo que inhibe la actividad de las enzimas antioxidantes y estimula aún más la aparición de reacciones inflamatorias [52]. Este círculo vicioso es un factor inductor del agravamiento progresivo de la hipertrofia y fibrosis miocárdicas. Las ROS también pueden dañar la actina y las proteínas de acoplamiento excitatorio-contráctil, lo que da como resultado una disfunción sistólica/diastólica del músculo cardíaco. Además, la síntesis insuficiente de ATP conduce a la falta de suministro de energía a los cardiomiocitos, lo que tiene efectos adversos graves sobre la supervivencia de los cardiomiocitos y la función de eyección cardíaca [53].

Además, la miocardiopatía diabética grave con insuficiencia cardíaca se acompaña de hipertrofia miocárdica, isquemia miocárdica parcial e hipoxia [36, 53]. El metabolismo energético de las células miocárdicas pasa de la oxidación de ácidos grasos a la glucólisis para adaptarse a la hipoxia como mecanismo de autoprotección. Sin embargo, esta conversión va acompañada de una modificación de desuccinilación. En este estudio, encontramos que la estimulación con alto contenido de glucosa puede provocar apoptosis o muerte, lo que puede ser causado por la interacción entre el estrés oxidativo y la reacción inflamatoria. Esta reacción también se acompaña de un desequilibrio en el metabolismo energético mitocondrial y la vigilancia de la calidad mitocondrial. De manera similar a la hipoxia/isquemia, un ambiente con alto contenido de glucosa puede inducir una producción excesiva de ROS, lo que resulta en estrés oxidativo y desequilibrio de la masa mitocondrial. En consecuencia, los trastornos del metabolismo de la glucosa agravan aún más la enfermedad cardiovascular primaria o el daño en la microcirculación, lo que puede representar un mecanismo clave asociado con la diabetes mellitus complicada con insuficiencia cardíaca.

IDH2 participa en el ciclo del ácido tricarboxílico al catalizar la conversión de isocitrato a -cetoglutarato y NADPt a NADPH. Los estudios han informado que la desactivación de IDH2 en ratones puede conducir a una disminución en el estado redox de NADPH y la actividad de la tiorredoxina reductasa en las mitocondrias. También puede conducir a una disminución de la actividad celular y al consumo de oxígeno mitocondrial [54]. Además, la eliminación de IDH2 disminuye los niveles de NADPH y la actividad de GPX mitocondrial en ratones con lesión por reperfusión por isquemia hepática, lo que lleva a la pérdida de crestas mitocondriales, fragmentación mitocondrial, cambio de fisura mitocondrial, liberación de citocromo c y muerte celular [55]. La falta de IDH2 también puede conducir a un aumento de las ROS mitocondriales, inhibición de la actividad de la histona desacetilasa y una mayor activación de NF-B a través de la acetilación, lo que conduce a un aumento de la inflamación y la apoptosis [56]. De hecho, los ratones con deficiencia de IDH2-presentan insuficiencia cardíaca acelerada, aumento de la apoptosis e hipertrofia, y disfunción mitocondrial, que está relacionada con un desequilibrio en la homeostasis redox [57]. Nuestros resultados son consistentes con los de estudios previos, lo que indica que la homeostasis mitocondrial y los trastornos del control de calidad de los cardiomiocitos murinos están relacionados con la succinilación de IDH2.

La succinilación de lisina es una modificación postraduccional de proteínas descubierta recientemente en la que un residuo de lisina (K) en la proteína se convierte del grupo succinilo por la succinil-coenzima A [58, 59]. Estudios relacionados in vitro e in vivo han demostrado que la quercetina puede reducir significativamente la contractilidad miocárdica, la fibrosis, la inflamación y la hipertrofia miocárdica inducidas por AnglI, al mismo tiempo que inhibe la expresión de los marcadores de diferenciación de fibroblastos tipo I y colágeno tipo II [28]. La quercetina también revierte la hipertrofia cardíaca inducida por isoproterenol al restaurar el equilibrio redox celular y proteger las mitocondrias [38]. Nuestros resultados muestran que la quercetina promueve la desuccinilación de IDH2 a través de SIRT5, regula el equilibrio redox, mantiene la homeostasis mitocondrial, inhibe la inflamación, protege los cardiomiocitos, reduce el nivel de daño por fibrosis miocárdica y restaura la función cardíaca. Estos hallazgos son consistentes con los de estudios previos; es decir, la estimulación con alto contenido de glucosa provoca un desequilibrio en los niveles redox, provoca inflamación y activa la homeostasis y la vigilancia de la calidad mitocondrial, así como la vía de la apoptosis mitocondrial. Además, mostramos que SIRT5 promueve la desuccinilación de IDH2, aumenta la sensibilidad de las células al estrés oxidativo y reduce el daño por estrés oxidativo en los cardiomiocitos, que también se ha observado previamente [60].

Nuestro estudio tuvo tres limitaciones principales. En primer lugar, aunque realizamos estudios in vivo utilizando modelos animales de insuficiencia cardíaca y fibrosis miocárdica para verificar el efecto regulador de la quercetina, no realizamos una verificación específica utilizando animales con genes inactivados. En segundo lugar, solo se evaluó la homeostasis mitocondrial y no la función del retículo endoplásmico. El mecanismo patológico de la fibrosis miocárdica se relaciona principalmente con la homeostasis del calcio. El retículo endoplásmico es un importante almacén de calcio intracelular. Los niveles de calcio excesivos o bajos en el retículo endoplásmico pueden causar trastornos de la señalización del calcio, lo que lleva a funciones fisiológicas anormales en los cardiomiocitos y la aparición de fibrosis miocárdica. En tercer lugar, la interacción entre el estrés del retículo endoplásmico y la homeostasis mitocondrial no se ha dilucidado claramente en la patogenia de la diabetes mellitus complicada con insuficiencia cardíaca; sin embargo, no se examinó la fibrosis miocárdica. A pesar de estas limitaciones, nuestra investigación muestra que la quercetina puede promover la desuccinilación de IDH2 a través de SIRT5. La quercetina mantiene la regulación de la homeostasis mitocondrial y el equilibrio redox, inhibe la inflamación y reduce el nivel de apoptosis de los cardiomiocitos, así como el nivel de fibrosis muscular y la recuperación de la función de eyección cardíaca.

5. Conclusiones

Nuestros resultados proporcionan información sobre el mecanismo patológico y el tratamiento clínico de la fibrosis miocárdica y la insuficiencia cardíaca. La insuficiencia cardíaca es una de las complicaciones cardiovasculares más graves en pacientes con diabetes; sin embargo, en la actualidad existen pocos fármacos que puedan controlar la glucemia y mejorar el daño miocárdico en la práctica clínica, y el tratamiento y los mecanismos patológicos siguen sin estar claros. En este estudio, se descubrió a través de estudios experimentales in vivo que la quercetina puede mejorar efectivamente la respuesta patológica de la insuficiencia cardíaca en ratones después de TAC, mejorar la función cardíaca, inhibir la expresión de factores inflamatorios y el nivel de fibrosis miocárdica y proteger el miocardio . Además, demostramos que la quercetina puede regular el equilibrio redox de los cardiomiocitos de ratón en condiciones de alto contenido de glucosa, inhibir la liberación de inflamasomas NLRP3, regular la vigilancia de la calidad mitocondrial, mantener la homeostasis mitocondrial e inhibir la apoptosis o muerte de los cardiomiocitos en entornos con alto contenido de glucosa. Además, el ingrediente activo quercetina como medicamento natural afecta el mecanismo regulador de SIRT5 al promover la desuccinilación. La quercetina puede regular la succinilación de SIRT5, lo que puede mejorar la tolerancia de las mitocondrias al estrés oxidativo y la inflamación. Inferimos que la quercetina, que tiene efectos de estrés antioxidante, puede regular la vigilancia de la calidad mitocondrial a través de la vía "inflamación-estrés oxidativo". Aunque ha habido grandes avances en descifrar el mecanismo patológico de la vía "estrés oxidativo-inflamatorio-disfunción mitocondrial", el mecanismo de diafonía asociado aún no se ha dilucidado por completo. Los resultados de este estudio sugieren que la quercetina puede convertirse en un fármaco alternativo complementario o un suplemento de salud diario para pacientes con diabetes e insuficiencia cardíaca; sin embargo, se necesitan estudios clínicos multicéntricos a gran escala para verificar aún más su eficacia y seguridad.

Este artículo está extraído de Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volumen 2021, artículo ID 5876841, 17 páginas https://doi.org/10.1155/2021/5876841