Inhibidores del cotransportador de glucosa y sodio-2: atención a los efectos favorables en los resultados clínicos más allá de la diabetes Ⅲ

10. Efectos adversos

Inhibición de SGLT 2o la ausencia también puede tener riesgos sustanciales. Los ratones que carecían de SGLT2 tenían un mejor control de la diabetes que los controles de tipo salvaje, pero tenían una mortalidad y una tasa de infección inmensamente mayores. Esto fue proporcional a la pérdida de genes; los heterocigotos tuvieron un resultado más favorable que los homocigotos. También hubo un aumento de las pérdidas urinarias de magnesio y calcio en estos ratones con pipí dulce y cierta tendencia hacia una mayor excreción de fosfato [142]. La discrepancia entre el resultado de estos ratones y el de los pacientes con inhibición de SGLT2 es sorprendente; sin embargo, estos ratones obtienen muy buenos resultados a menos que se les administre estreptozotocina para volverlos diabéticos. Esta condición no es comparable adiabetes tipo 2. Los ratones homocigotos excretaron una enorme cantidad de orina y glucosa. Evidentemente, semejante desafío a la homeostasis no puede sostenerse durante mucho tiempo. En los seres humanos, hay muy pocos efectos secundarios que pongan en peligro la vida, como deshidratación [40],cetoacidosis diabética(a menudo euglucémico),riesgo de amputación, siendo las infecciones genitourinarias y las fracturas las más destacadas.

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SGLT2 aumenta laconcentración de cuerpos cetónicosy puede conducir acetoacidosis diabética euglucémica, particularmente en pacientes que carecen de suficiente insulina en el sistema [143]). Como este no es el caso en pacientes no diabéticos, no se ha informado ningún evento de cetoacidosis en esta población [10]. Aparte de los riesgos conocidos, existe otro efecto secundario de la cetoacidosis, probablemente poco reportado: puede desencadenar arritmias. Sin embargo, esto probablemente se opone a la disminución de la actividad simpática que resulta detratamiento con gliflozinas. Recientemente se ha publicado una revisión muy exhaustiva sobre este tema [144]. Una revisión de los informes al sistema de notificación de eventos adversos de la Administración de Alimentos y Medicamentos reveló menosfibrilación auriculareventos en pacientes que toman inhibidores de SGLT2 en comparación con otros fármacos antidiabéticos [145].

Infecciones genitourinariasson más frecuentes en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2, lo cual no es sorprendente [38,41,42,146]. Hay pocos estudios que no informaron este efecto secundario. También son significativamente más frecuentes en pacientes no diabéticos [10]. Sin embargo, estos suelen ser episodios no complicados y en su mayoría únicos [147,148]. También existe preocupación por la homeostasis ósea. Se descubrió que el mayor riesgo de fracturas era significativo después de más clases de fármacos antidiabéticos, incluidos los inhibidores de SGLT2 [53]. Sin embargo, en la mayoría de los estudios grandes no se informó ningún aumento en las fracturas. Los metanálisis no son completamente concluyentes. Uno de ellos encontró un aumento significativo de fracturas después de canagliflozina [149]; un estudio más reciente no encontró ninguna significación estadística en comparación con el placebo [150].

El mayor riesgo de amputaciones de extremidades informado en el estudio CANVAS [5] generó preocupación. Sin embargo, la mayoría de los estudios grandes no encontraron un mayor riesgo y un metanálisis reciente confirmó que no hubo ningún aumento en las amputaciones en una cohorte combinada de 63.716 pacientes [151]. Esta evidencia fue consistente entre los diferentes tipos de inhibidores de SGLT2, las poblaciones iniciales y la duración del uso del tratamiento. En un análisis que incluyó el programa CANVAS y los ensayos CREDENCE, un historial de amputación previa fue el predictor más fuerte de una amputación futura [152]; por tanto, la asociación con el tratamiento no fue necesariamente causal. Por otro lado, se encontró una recuperación deficiente de la isquemia de las extremidades posteriores en ratones diabéticos experimentales tratados con canagliflozina [69], por lo que este riesgo necesita vigilancia continua y más investigación experimental.

Se informaron algunos hallazgos interesantes y no intuitivos cuando las gliflozinas se combinaron con entrenamiento y otras modificaciones en el estilo de vida. La dapagliflozina mitigó la mejora en la sensibilidad a la insulina inducida por el ejercicio de resistencia [153]. El mismo fármaco también impidió el efecto del asesoramiento dietético [154]. Por otro lado, en otro estudio, el ejercicio intensivo + dapagliflozina disminuyó la masa grasa del tronco [155]. Sin embargo, los controles recibieron tratamiento con dapagliflozina únicamente y no hubo ningún control con entrenamiento sin tratamiento.

Los efectos adversos descritos no fueron numerosos y no fueron lo suficientemente graves como para anular los resultados beneficiosos en los estudios citados anteriormente.

11. Conclusiones

Las gliflozinas disminuyen la cantidad de sal y agua en el cuerpo, lo que disminuye la carga de trabajo del corazón. La mayor disponibilidad de cuerpos cetónicos y el cambio del consumo de energía de la glucosa a otras fuentes mejoran su nutrición. Elcarga de trabajo renaltambién disminuye a medida que se elimina la hiperfiltración y la reabsorción de sodio y glucosa es menor, lo que conduce a menores necesidades energéticas. Ambos órganos se benefician de un mejor flujo sanguíneo y un mejor suministro de oxígeno con un mayor hematocrito. Una mejor función mitocondrial también contribuye a una mejor utilización de la energía y el oxígeno en las células. La disminución de la actividad simpática podría contribuir significativamente a ambosBeneficios renales y cardíacos.. Estos efectos son rápidos y pueden explicar en parte los efectos beneficiosos observados durante el seguimiento a corto plazo.

Una mejor compensación de la diabetes o la presión arterial probablemente se asocie con mejores resultados a largo plazo después de la inhibición de SGLT2. Además, las gliflozinas también podrían aliviar la carga del "genotipo ahorrativo" [156]. El cuerpo dispone de menos calorías y sal, incluso sin cambiar los hábitos alimentarios. Este efecto se diferencia del de una dieta baja en carbohidratos porque las gliflozinas ayudan a excretar no sólo la glucosa que se ingirió sino también la glucosa que se origina en otro tipo de nutrientes y la gluconeogénesis. El aumento de la lipólisis de la grasa blanca tiene beneficios adicionales para otros órganos, como el hígado. En la Figura 1 se proporciona un resumen gráfico simplificado de los efectos beneficiosos de los inhibidores de SGLT2.

Figura 1. Efectos beneficiosos de los inhibidores de SGLT2 sobre los riñones, el sistema cardiovascular y el hígado.

No está claro si cada uno de los cambios metabólicos descritos anteriormente contribuye al efecto beneficioso ni en qué medida. La disminución de la inflamación y la aterosclerosis probablemente conferirán aún más beneficios cuando esté disponible un seguimiento a largo plazo. Sin embargo, también podría aumentar el riesgo de fracturas a largo plazo. Como ocurre con todos los medicamentos nuevos, es necesario un seguimiento exhaustivo y diligente de los efectos adversos. Los inhibidores de SGLT2 han despertado un enorme interés, que probablemente se encuentre en su apogeo en la actualidad. Sus numerosos efectos beneficiosos mejoran nuestro armamento contra la carga de las enfermedades de la civilización. Si los efectos secundarios se controlan y controlan cuidadosamente, sus beneficios son inmensos. Como cada riñón humano funcional filtra la glucosa, las personas sin diabetes también pueden beneficiarse del efecto de este grupo de fármacos, como se ha demostrado repetidamente.

Contribuciones del autor: V. ˇC.C. y OZ igualmente planificaron el trabajo, extrajeron información de la evidencia disponible y evaluaron su relevancia para el artículo. V.ˇC.C. escribió el periódico. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Esta investigación recibió financiación del Proyecto de Investigación del Hospital Universitario General RVO-VFN64165.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de intereses pertinentes al contenido de este artículo.