Resumen del progreso en el tratamiento de la glomerulonefritis en 2022
Feb 07, 2023
Acaba de pasar 2022 y este año se han logrado avances significativos en el tratamiento de la nefropatía por inmunoglobulina A (IgA) y la nefritis lúpica (NL). Especialmente en el campo de la enfermedad de cambios mínimos (MCD), se han descubierto nuevos biomarcadores potenciales, que pueden tener un gran impacto en el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de la MCD e incluso otra glomerulonefritis inmunomediada.
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En febrero de 2023, la revista Nature Review of Nephrology publicó un resumen anual del contenido anterior realizado por académicos estadounidenses, y hay 5 puntos críticos de progreso dignos de atención. Este artículo interpreta la revisión en función del lanzamiento de nuevos medicamentos relevantes en China y el progreso de la investigación clínica para referencia de los lectores.
Avance 1: Se debe reducir el uso de glucocorticoides en pacientes con nefropatía IgA
Debido a problemas inestables de eficacia y seguridad, la aplicación de glucocorticoides en pacientes con nefropatía por IgA ha sido controvertida.
En 2022, el estudio TESTING confirmó que, en comparación con los glucocorticoides a dosis completa, los pacientes con nefropatía por IgA deberían recibir glucocorticoides a dosis reducida. Se incluyeron en el estudio un total de 503 pacientes diagnosticados de nefropatía IgA. El promedio de proteína en orina de 24-horas fue de 2,46 g/d, y la tasa de filtración glomerular estimada promedio (TFGe) fue de 61,5 ml/min/1,73㎡.
Vale la pena señalar que el 75 por ciento de los pacientes en este estudio procedían de China. Los sujetos se dividieron aleatoriamente en el grupo de metilprednisolona y el grupo de placebo. La dosis inicial del grupo de metilprednisolona fue 0.6~0.8mg/kg/d, la dosis máxima fue de 48mg/d, y la reducción mensual fue de 4mg/d, y se usaron antibióticos para prevenir la neumonía. Después de un seguimiento medio de 4,2 años, el 28,8 % de los pacientes del grupo de metilprednisolona experimentó eventos renales compuestos (40 % de disminución de la eGFR, insuficiencia renal o muerte por enfermedad renal), en comparación con el 43,1 % del grupo de placebo.
En comparación con el grupo de placebo, el riesgo de disminución de la función renal en el grupo de metilprednisolona se redujo en un 47 % (HR=0,53 [95 % IC0,39-0,72], P<0.001), and the full-dose methylprednisolone treatment regimen could reduce the risk of renal function decline by 42%. % risk of decreased renal function (HR=0.58, 95% CI, 0.41-0.81), and reduced methylprednisolone (0.4mg/kg/d, maximum 32mg/d) treatment can reduce the risk by 73% (HR= 0.27; 95% CI, 0.11-0.65). Interestingly, there were significantly fewer serious adverse events in the reduced-dose methylprednisolone group compared with the full-dose methylprednisolone group (10.9% vs 2.8%).
El estudio TESTING ha hecho una gran contribución al tratamiento estandarizado de hormonas para la nefropatía IgA y ha proporcionado evidencia médica sólida basada en evidencia para la revisión de las guías internacionales KDIGO para la glomerulonefritis. Este estudio demuestra una vez más que al cambiar el régimen de terapia hormonal para la nefropatía IgA, es posible evitar las reacciones adversas relacionadas con los medicamentos sin reducir la eficacia de los glucocorticoides, lo que es de gran ayuda para el pronóstico de los pacientes1.
Progreso 2: el tratamiento con NEFECON de la nefropatía por IgA reduce significativamente la proteinuria y retrasa la disminución de la TFGe
Una serie de estudios han demostrado que la inmunidad de la mucosa intestinal es una fuente importante de nefropatía por IgA. En circunstancias normales, la IgA1 deficiente en galactosa (GD-IgA1) se produce principalmente en las placas de Peyer en el íleon terminal y puede secretarse directamente en el tracto intestinal, y solo una pequeña cantidad ingresa a la circulación sistémica. Sin embargo, para los pacientes con nefropatía por IgA, una gran cantidad de GD-IgA1 se perderá en la circulación sistémica, que es una causa importante de nefropatía por IgA. NEFECON (cápsulas de budesonida de liberación retardada dirigida) es un fármaco de terapia dirigida ideal, que puede liberar budesonida con precisión en el íleon terminal, reducir la producción de GD-IgA1 y luego tratar la nefropatía por IgA en la etapa anterior de la patogénesis1.
El estudio NeflgArd evaluó la eficacia y seguridad de NEFECON en pacientes con nefropatía por IgA. Los pacientes inscritos eran pacientes con nefropatía IgA confirmada por biopsia con eGFR mayor o igual a 35 ml/min/1,73㎡, proteinuria mayor o igual a 1 g/d o proporción de proteína a creatinina en orina (UPCR) mayor o igual a {{ 7}}.8g/g, todos los pacientes recibieron la dosis máxima de terapia con inhibidor de renina-angiotensina (RASi). Después de 9 meses, NEFECON 16 mg administrado una vez al día redujo significativamente los niveles de UPCR o proteinuria de los pacientes en comparación con el placebo.
A los 9 meses, los niveles de proteinuria se redujeron en un 34 % desde el inicio en los pacientes del grupo NEFECON (n=97) frente al 5 % en el grupo placebo (n=102), con una diferencia del 31 % en UPCR reducción entre los dos grupos (IC del 95 %, 16 % ~42 %; p=0.0001). Al mismo tiempo, se redujo la tasa de disminución de eGFR de los pacientes en el grupo NEFECON (eGFR disminuyó en 0,17 ml/min/1,73㎡ en el grupo NEFECON y disminuyó en 4,04 ml/min/1,73㎡ en el grupo placebo). En particular, los pacientes del grupo NEFECON tuvieron un menor riesgo de eventos adversos y ningún riesgo significativamente mayor de infección1.
Anteriormente, NEFECON había sido aprobado para su comercialización por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., convirtiéndose en el primer fármaco terapéutico del mundo en obtener indicaciones para la nefropatía por IgA1. El 15 de julio de 2022, NEFECON también se incluyó en la lista de la Unión Europea (enlace: Nefecon fue aprobado por EMA nuevamente, la nefropatía IgA El tratamiento de la enfermedad renal se puede esperar en el futuro). El 26 de diciembre del mismo año, el Centro de Evaluación de Medicamentos (CDE) de la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) anunció en su sitio web oficial que las cápsulas de budesonida de liberación retardada específicas se habían incluido en la lista de variedades de revisión prioritarias, y el las indicaciones propuestas eran fármacos con riesgo de progresión. Pacientes adultos con nefropatía primaria por IgA 2.
Progreso 3: el tratamiento con anifrolumab puede ser beneficioso para la NL
Más del 80 por ciento de los pacientes con NL tienen firmas genéticas altas de interferón tipo I (firmas genéticas altas de interferón tipo I, IFNGS), lo cual es más evidente en la NL activa. Anifrolumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se une a la subunidad 1 del receptor de interferón tipo I y bloquea la actividad de todos los interferones tipo I, incluidos IFN-, IFN- e IFN-ω. En teoría, anifrolumab puede tratar eficazmente la LN1 activa.
TULIP-LN fue un estudio de fase 2, aleatorizado y controlado con placebo de 2-años. Los criterios de inclusión del estudio fueron de 18-70 años, confirmados por biopsia renal como NL clase II o IV, UPCR > 1 mg/mg, eGFR mayor o igual a 35 ml/min/1,73㎡, de acuerdo con los 11 criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología en 1997 Al menos 4.
Los pacientes inscritos se dividieron aleatoriamente en grupos de acuerdo con la proporción de 1:1:1: 1) grupo de régimen básico de anifrolumab (300 mg); 2) grupo de régimen intensivo de anifrolumab (900 mg para las primeras 3 dosis, seguido de 300 mg/dosis de tratamiento); 3) placebo Todos los pacientes fueron tratados con glucocorticoides y micofenolato mofetilo (MMF). El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio de 24-horas en la relación proteína/creatinina en la orina (UPCR) a las 52 semanas.
En la semana 52, no hubo una diferencia significativa en la UPCR de 24 horas de los pacientes del grupo de combinación de anifrolumab (régimen básico más régimen intensivo) en comparación con el grupo de placebo (69 % frente a 70 %; P=0 0,905), sin embargo, en el grupo de Anifrolumab que recibió Entre los pacientes con el régimen intensivo, más pacientes (45,5 por ciento frente a 31,1 por ciento) lograron una remisión renal completa (definición: 24 h UPCR menor o igual a 0,7 mg/mg, eGFR mayor que o igual a 60 ml/min/1,73㎡ o la tasa de disminución en comparación con la línea de base<20%; in addition, Anifrolumab was not discontinued or other restricted drugs were used).
En comparación con el grupo de placebo, menos pacientes en el grupo de régimen básico de Anifrolumab lograron una remisión renal completa (16,3 por ciento frente a 31,1 por ciento). El análisis farmacológico mostró que la razón por la que el régimen de tratamiento intensivo era superior al régimen de tratamiento básico estaba relacionada con la dosis, y quizás la dosis efectiva óptima de Anifrolumab era compatible con el régimen de tratamiento intensivo. En cuanto a los eventos adversos, el riesgo de herpes zoster fue mayor en el grupo de anifrolumab en comparación con el grupo de placebo, mientras que otros eventos adversos no difirieron significativamente1.
Aunque el efecto de Anifrolumab sobre la NL debe estudiarse más a fondo, este estudio proporciona una gran ayuda para la selección de la dosis de Anifrolumab y el diseño de estudios futuros1. Además, se informó en 21 que el CDE obtuvo el permiso implícito a través de la solicitud de ensayo clínico de Anifrolumab, que está destinado a ser desarrollado para el lupus eritematoso sistémico activo de moderado a grave3.
Progreso 4: El mejor momento para detener la inmunoterapia de mantenimiento para algunos pacientes con LN puede ser de 2 años
La NL es una enfermedad recurrente. En la práctica clínica a largo plazo, incluso si los pacientes con NL logran una remisión renal completa y sus síntomas desaparecen gradualmente, seguirán recibiendo terapia con glucocorticoides durante varios años, es decir, inmunoterapia de mantenimiento (IST). Sin embargo, el momento óptimo para la interrupción de IST sigue siendo controvertido.
El estudio WIN-Lupus es un estudio clínico multicéntrico diseñado para evaluar el momento óptimo para detener la IST en pacientes con NL hiperplásica. Los criterios de inclusión incluyen ① edad mayor o igual a 18 años; ② haber recibido terapia inmunosupresora de mantenimiento durante 2 a 3 años; ③ usando sulfato de hidroxicloroquina; ④ tiempo de remisión estable mayor o igual a 12 meses.
Se incluyeron en el estudio un total de 96 pacientes con NL, que se dividieron aleatoriamente en el grupo de retirada del fármaco (continúan recibiendo terapia inmunosupresora durante más de 3 meses) y el grupo de inmunoterapia continua (continúan recibiendo terapia inmunosupresora durante más de 2 años) grupo según 1:1. La tasa de recurrencia de la NL proliferativa fue del 10,4 % en el grupo de continuación de la inmunoterapia y del 25 % en el grupo de interrupción (diferencia del 14,8 %, IC del 95 % [-10,9; 31,5]), la tasa de recurrencia no alcanzó inferioridad, y el tiempo hasta la recurrencia en los dos grupos No hubo diferencia. En cuanto a los síntomas de LES, no hubo diferencia significativa entre los dos grupos de pacientes (p=00,034), es decir, no se alcanzó el punto final de no inferioridad en el grupo de retirada del fármaco.
Además, la continuación del grupo de inmunoterapia y el grupo de retiro fueron significativamente más altos en muerte (grupo de continuación del tratamiento inmunosupresor: n=0; grupo de retiro: n=0), eventos adversos graves relacionados con el riñón (n=14; n=17), infección (n=19; n=14) no hubo diferencia significativa; no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a la dosis de glucocorticoides y el nivel de creatinina. Es de destacar que las exacerbaciones graves de LES (renal/extrarrenal) ocurrieron con menos frecuencia en el grupo inmunosupresor en comparación con el grupo de inmunoterapia continua (5/40 frente a 14/44; P=00,035).
Sin embargo, el pequeño número de participantes en este estudio y el corto tiempo de seguimiento dificultan sacar conclusiones relevantes sobre el tiempo óptimo de retiro de IST. Los investigadores señalaron que en el grupo de abstinencia de 24-meses, muchos pacientes no recayeron en la NL, y quizás el siguiente paso de la investigación debería ser identificar a los pacientes con NL con un bajo riesgo de recurrencia e implementar un método de abstinencia individualizado y seguro. plano1.
Progreso 5: ANeA puede ser un descubrimiento revolucionario para el diagnóstico y tratamiento de MCD
La base patológica de la MCD es la destrucción de la barrera de filtración glomerular y la pérdida de la estructura de la membrana perforada. Algunos académicos han encontrado que en modelos de MCD de roedores, los autoanticuerpos anti-nefrina (ANeA) son positivos, y la mejor eficacia de la terapia dirigida a las células B puede estar relacionada con ANeA.
En un estudio de 62 niños y adultos con MCD confirmado por biopsia, el 29 por ciento dio positivo para ANeA. En el grupo de control con anticuerpos anti-fosfolipasa A2 (PLA2R) positivos, solo el 2 por ciento de los pacientes dieron positivo para ANeA. Además, la presencia de ANeA circulante se correlacionó positivamente con la tinción de IgG punteada con la colocalización de renina en los podocitos.
En niños con MCD dependiente de esteroides que han progresado a enfermedad renal en etapa terminal, la proteinuria masiva persiste después del trasplante de riñón y se asocia con niveles altos de ANeA previos al trasplante. Más interesante aún, los niveles de ANeA disminuyen gradualmente o desaparecen cuando se resuelven los síntomas de MCD.
Este descubrimiento tendrá un gran impacto en el diagnóstico y tratamiento de la MCD. Al igual que el descubrimiento de anticuerpos anti-PLA2R en pacientes con nefropatía membranosa en 2009, este anticuerpo recién descubierto puede ser un anticuerpo específico para algunos pacientes con MCD, lo que puede clasificar a los pacientes con MCD. En el tratamiento de MCD, ANeA puede reflejar la efectividad del tratamiento. Por supuesto, estas ideas requerirán más investigación en el futuro antes de que puedan usarse en la práctica clínica. En resumen, ANeA puede ser un biomarcador único para MCD y su utilidad debe explorarse más a fondo1.
Durante el año pasado, la nefropatía por IgA y las terapias inmunomoduladoras para la NL siguieron siendo un foco de investigación en el campo de la glomerulonefritis. Para los medicamentos relacionados con la nefropatía IgA, NEFECON ha sido aprobado por muchos países; aunque el estudio LN no cumplió con su criterio principal de valoración, los hallazgos relevantes brindan información para futuras estrategias de tratamiento y diseño de investigación. Finalmente, el descubrimiento del anticuerpo ANeA cambiará la comprensión de las personas sobre la patogenia de la MCD, mejorando así el diagnóstico y el tratamiento de la MCD y beneficiando a los pacientes.
para más información:ali.ma@wecistanche.com
