Superioridad de la cistatina C sobre la creatinina para el diagnóstico temprano de lesión renal aguda en leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico pediátrico Ⅱ

Resultados

Tasa de incidencia y gravedad de la IRA

Examinamos a 16 personas sometidas a un total de of 75 cursos de quimioterapia. De ellos, 12 eran hombres y la mediana de edad fue de 9,4 años con un rango intercuartil (RIQ) de 7,2 a 13,1 años. La mediana de altura fue de 132,5 cm (RIC, 117,8 a 153,4 cm) y la mediana de peso corporal fue de 28,7 kg (RIC, 19,1 a 42,4 kg). El índice de masa corporal fue de 16,3 (RIC, 15,7 a 18,4) kg/m2. Las puntuaciones Z medianas para altura y peso según los estándares de crecimiento japoneses (Isojima et al. 2016) fueron −0.3 (RIC, −1,0 a {{ 34}}.5) y −0.6 (RIC, −1,1 a 0,3), respectivamente (Tabla 1).

Como se muestra en la Tabla 3, los 16 pacientes desarrollaron IRA durante la quimioterapia (incidencia del 100%) y finalmente se recuperaron. Durante los 75 cursos, se diagnosticó IRA en 58 cursos mediante eGFR basado en CysC (77%: "Riesgo" 72%, "Lesión" 4,0%, "Fallo" 1,3%, "Pérdida" 0%) y en 49 cursos por eGFR basado en Cr (65%: "Riesgo" 61%, "Lesión" 2,7%, "Fallo" 1,3%, "Pérdida" 0%). La IRA se diagnosticó en 42 ciclos mediante eGFR basado en CysC y eGFR basado en Cr (56%), aunque ningunolisis tumoral desarrollada síndromedurante la quimioterapia.

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Dado que los glucocorticoides pueden afectar los niveles séricos de CysC (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), la incidencia de IRA basada en la TFGe basada en CysC se comparó según el estado del tratamiento con glucocorticoides. No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de IRA: 77,4% durante la quimioterapia con glucocorticoides y 77,3% durante la quimioterapia sin glucocorticoides. La incidencia de IRA por tipo de ciclo de quimioterapia se muestra en la Tabla 4. La IRA se produjo con frecuencia en los ciclos de consolidación que incluían metotrexato. Se detectó IRA en 24 de 25 cursos de consolidación (96%) basados ​​en eGFR basado en CysC y en 22 de 25 cursos de consolidación (88%) basados ​​en eGFR basado en Cr (Tabla 4).

Se encontró una discrepancia en 23 cursos con respecto a la incidencia de IRA diagnosticada mediante eGFR basada en CysC y eGFR basada en Cr: en 7 cursos se diagnosticó IRA solo mediante eGFR basada en Cr, mientras que en 16 cursos se diagnosticó IRA solo mediante CysC- TFGe basada (Tabla 3). Sin embargo, no se observó ninguna diferencia significativa en la incidencia de IRA independientemente de si se utilizó la TFGe basada en CysC o la TFGe basada en Cr para el diagnóstico (p=0.104).

Días hasta la aparición de IRA

Además, para los 42 ciclos en los que se diagnosticó IRA mediante eGFR basado tanto en CysC como en Cr, comparamos el número de días desde el inicio de cada ciclo de tratamiento conDiagnóstico de IRA. La mediana del tiempo hasta el diagnóstico de IRA fue significativamente más corta para la TFGe basada en CysC (8 días [RIQ, 4 a 21 días]) que para la TFGe basada en Cr (17 días [RIQ, 10 a 31 días], p < 0,001) (Figura 1). Entre los 42 ciclos en los que se desarrolló IRA, hubo cambios seriados en la tasa de reducción de la TFGe basada en CysC y Cr durante las 2 semanas desde el inicio de la quimioterapia (Fig. 2). La eGFR basada en CysC demostró una disminución más temprana que la eGFR basada en Cr.

Seguimiento a largo plazo De 16 pacientes, 13 fueron seguidos en marzo de 2021.

Se perdió el seguimiento de tres pacientes después de que se trasladaron a un

Tabla 3. Incidencia de lesión renal aguda (IRA) durante los ciclos de quimioterapia en leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico (ALL/LBL) pediátricos en lugares distantes. La duración del seguimiento después de la terapia de reinducción osciló entre 18 y 57 meses (mediana, 29 meses; IQR, 18-45 meses). Ningún paciente presentó proteinuria significativa o tuvo una TFGe basada en CysC <90 ml/min/1,73 m2.

Análisis de potencia post hoc Se realizó un análisis de potencia post hoc utilizando G*Power 3.1.9.4 (Universidad Heinrich-Heine, Düsseldorf, Alemania) para evaluar el resultado primario del tiempo hastaDiagnóstico de IRA(Faul et al. 2007). El tamaño del efecto de nuestros datos fue 0.609. Cuando el nivel de significancia se fijó en 0,05, la potencia fue 0,855, que era mayor que 0,80. Por lo tanto, el análisis confirmó que el tamaño de la muestra era suficientemente grande para el análisis estadístico (Cohen 1992).

Figura 1. Comparación de días desde el inicio de la quimioterapia hasta el diagnóstico de lesión renal aguda (IRA). La mediana del número de días hasta la IRA (menor o igual al 25 % de reducción en la TFGe basada en CysC) fue de 8 días (rango intercuartil, 4 a 21 días), en comparación con 17 días (rango intercuartil, 10 a 31 días) en eGFR basado en Cr (p < 0,001). Las líneas horizontales en los cuadros representan los valores medianos, y las áreas inferior y superior de los cuadros representan los percentiles 25 y 75, respectivamente. Las líneas verticales se extienden desde el cuadro hasta los percentiles 5 y 95. IRA, lesión renal aguda; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; eGFR: tasa de filtrado glomerular estimada.

Discusión

Nuestro estudio reveló que todos los pacientes experimentaron IRA al menos una vez durante el tratamiento de ALL/LBL y que se diagnosticó IRA en el 77% del total.cursos de quimioterapiautilizando eGFR basado en CysC. Un estudio informó una incidencia del 16,2 % en una cohorte de 831 pacientes que recibieron quimioterapia para la leucemia mieloide aguda pediátrica de nueva aparición (Fisher et al. 2010). Otro informe demostró una incidencia del 39 % de IRA en un estudio de 23 niños con tumores sólidos (McMahon et al. 2018). Hasta donde sabemos, ningún estudio ha evaluado la incidencia de IRA entre pacientes pediátricos con ALL/LBL. En el presente estudio, la incidencia de IRA durante la quimioterapia podría ser mayor que las expectativas de los oncólogos pediátricos u otras tasas de incidencia previamente informadas en pacientes pediátricos con cáncer. Esta discrepancia en la incidencia de IRA podría explicarse por varias razones. En primer lugar, la evaluación frecuente de la función renal bajo elconsejo de nefrólogos pediátricos, realizar análisis de sangre al menos 3 veces por semana condujo a observaciones más atentas y pudimos diagnosticar incluso una IRA muy leve. En segundo lugar, en estudios anteriores se han utilizado criterios diferentes. Para el diagnóstico de IRA, algunos estudios han utilizado las directrices Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) o los criterios pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. al. 2015), mientras que otros han utilizado los códigos de la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados (Ko et al. 2018). En tercer lugar, los fármacos utilizados en diferentes protocolos pueden haber influido en los resultados. En cuarto lugar, en la mayoría de los estudios se aplicó la TFGe basada en Cr para evaluar la función renal (McMahon et al. 2018), y rara vez se aplicó la TFGe basada en CysC (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018). Las mejoras en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes pediátricos con cáncer han dado lugar a un aumento en el número de supervivientes del cáncer. Sin embargo, muchos sobrevivientes de cáncer infantil desarrollan problemas de salud años después como resultado del tratamiento contra el cáncer. Kooijmans et al. (2019) revisaron estudios previos sobre la disfunción renal en sobrevivientes de cáncer infantil. Informaron que la prevalencia de ERC oscila entre el 2,4% y el 32%. Otro estudio informó que el 0,5% de más de 10000 sobrevivientes de cáncer infantil tratados en las décadas de 1970 y 1980 habían desarrollado insuficiencia renal o requirieron diálisis 18 años después del diagnóstico inicial de cáncer. Tenían un riesgo nueve veces mayor que sus hermanos sin cáncer (Oeffinger et al. 2006). La IRA inducida por quimioterapia se caracteriza por varios estados patológicos como podocitopatía, lesión tubular aguda y nefropatía cristalina (Perazella 2012). Aunque la recuperación de la IRA, la reparación desadaptativa y las lesiones repetitivas en la mayoría de los casos podrían conducir a fibrosis tubulointersticial y glomeruloesclerosis que resultan en ERC (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), nuestros hallazgos sugieren que los oncólogos podrían haber pasado por alto las IRA leves. Los pacientes con cáncer suelen someterse a varios ciclos de quimioterapia, lo que puede provocar lesiones renales repetidas y unmayor riesgo de ERC. Por lo tanto, los oncólogos, junto con los nefrólogos, deben detectar cuidadosamente incluso la IRA leve durante la quimioterapia.

En el presente estudio, durante los 75 cursos, se diagnosticó IRA en 58 cursos mediante eGFR basado en CysC (77%) y en 49 cursos mediante eGFR basado en Cr (65%). De estos casos, el diagnóstico de IRA mostró una buena concordancia utilizando las dos medidas de evaluación en 42 cursos. Por el contrario, hubo una discrepancia en la incidencia de IRA diagnosticada mediante eGFR basada en CysC y eGFR basada en Cr en 23 ciclos, aunque no se encontraron diferencias significativas en la incidencia de IRA independientemente de si eGFR basada en CysC o eGFR basada en Cr. se utilizó para el diagnóstico (p=0.104). Sugerimos que los siguientes mecanismos contribuyan a esta discrepancia: entre los siete ciclos diagnosticados con IRA solo mediante eGFR basado en Cr, seis pacientes (86%) recibieron asparaginasa inmediatamente antes del desarrollo de IRA. Dado que la asparaginasa puede reducir los niveles séricos de CysC al suprimir los niveles sanguíneos de triyodotironina, que promueven la secreción de CysC del músculo liso a través del factor de crecimiento transformante beta 1, la IRA evaluada utilizando eGFR basado en CysC podría pasarse por alto debido a la disminución de los niveles séricos de CysC en pacientes que reciben asparaginasa. Ferster et al. 1992; Kotajima et al. 2010). Mientras tanto, entre los 16 cursos diagnosticados con IRA utilizando solo el eGFR basado en CysC, la mayoría tuvo una puntuación Z negativa para el peso corporal, lo que sugiere que habían reducido la masa muscular. Dado que los niveles séricos de Cr están influenciados en gran medida por la masa muscular, esto podría haber dado lugar a resultados falsos negativos en el diagnóstico de IRA basándose en la TFGe basada en Cr. Esencialmente, Rayar et al. (2013) informaron que los niños con LLA tenían una masa de músculo esquelético menor (puntuación Z media de -0,18) que los niños sanos en el momento del diagnóstico.

Fig. 2. Tasa de reducción de la TFGe basada en CysC y Cr durante los ciclos de quimioterapia con lesión renal aguda (IRA). Se muestra la tasa de reducción media de la TFGe basada en CysC (línea continua) y la TFGe basada en Cr (línea discontinua) desde el inicio de la quimioterapia entre 42 ciclos con IRA. Las líneas horizontales en los cuadros representan los valores medianos, y las áreas inferior y superior de los cuadros representan los percentiles 25 y 75, respectivamente. Las líneas verticales se extienden desde el cuadro hasta los percentiles 5 y 95. IRA, lesión renal aguda; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; TFGe: estimación de la tasa de filtración glomerular.

La Cr sérica se utiliza normalmente en el diagnóstico de IRA y en el seguimiento defunción renal. Sin embargo, es posible que sus niveles no cambien hasta que se haya perdido aproximadamente el 50% de la función renal (Nguyen y Devarajan 2008). CysC es una proteína de bajo peso molecular producida y secretada constantemente por células nucleadas en todo el cuerpo. Se filtra libremente por el glomérulo y se reabsorbe y metaboliza por completo en los túbulos renales proximales; tiene una correlación inversa con la TFG medida con radioisótopos (Coll et al. 2000). Debido a estas características biológicas, CysC podría ser potencialmente más adecuada para la evaluación de la función renal en niños (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). Un metanálisis reciente mostró la superioridad de CysC sobre Cr en el diagnóstico de IRA (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), lo que presenta una alternativa adecuada a las medidas de diagnóstico tradicionales en nefrología. Sin embargo, la administración de glucocorticoides en pacientes adultos con asma y tumores sólidos podría aumentar los niveles séricos de CysC independientemente de la función renal, aunque el mecanismo exacto sigue siendo desconocido (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Esto puede dar lugar a un aumento falso de la incidencia de IRA si se evalúa mediante eGFR basado en CysC. Por el contrario, existe controversia sobre si los glucocorticoides afectan los niveles séricos de CysC en pacientes pediátricos (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Por lo tanto, en el presente estudio, la incidencia de IRA se comparó por separado según el estado de la terapia de frío con glucocorti. Los resultados no mostraron diferencias significativas entre los dos regímenes en términos de IRA: el primero fue del 77,4%, mientras que el segundo fue del 77,3% (Tabla 3). Además, los cambios seriados en la tasa de reducción de la TFGe basada en CysC durante 42 ciclos de AKI, que incluyeron 28 ciclos con glucocorticoides, demostraron una mejoría en la función renal en 12 días a pesar de la administración continua de glucocorticoides durante 2 semanas. En conjunto, creemos que los glucocorticoides tienen un efecto insignificante sobre los niveles séricos de CysC y la eGFR basada en CysC y que los resultados de nuestro estudio sugieren que la eGFR basada en CysC es más sensible que la eGFR basada en Cr para evaluar la función renal en pacientes con LLA/ LBL. También comparamos la incidencia de IRA por tipo de ciclo de quimioterapia. La IRA se produjo con frecuencia durante los cursos de consolidación, posiblemente debido al uso de dosis altas de metotrexato. Aunque no es estadísticamente significativo, en los cuatro tipos de ciclos, la IRA se detectó con mayor frecuencia cuando se definió utilizando eGFR basada en CysC versus eGFR basada en Cr, lo que demuestra la utilidad de la eGFR basada en CysC en el diagnóstico de IRA durante la quimioterapia.

Aunque tanto la TFGe basada en CysC como la TFGe basada en Cr tienen ventajas y desventajas, encontramos un mérito definitivo de la TFGe basada en CysC sobre la TFGe basada en Cr para eldiagnostico tempranode IRA en pacientes pediátricos con ALL/LBL sometidos a quimioterapia. La detección de la IRA en una etapa temprana permitiría tomar medidas de protección adecuadas para prevenir un mayor daño renal. Las posibles opciones terapéuticas preventivas, incluida la reducción de la dosis de fármacos, la hidratación, la administración de diuréticos (Horie et al. 2018) y otros fármacos protectores de los riñones, pueden contribuir a la prevención de futuras ERC. En este estudio, seguimos a los pacientes durante una mediana de 29 meses después de los ciclos de reinducción para confirmar el desarrollo de ERC; ningún paciente tuvo una disminución de la TFGe. Dado que los pacientes que experimentan IRA tienen riesgo de sufrir ERC en el futuro, continuaremos con un seguimiento adicional.

Este estudio tiene algunas limitaciones que deben ser consideradas. En primer lugar, como todos los pacientes del estudio se recuperaron de forma natural, no se implementó ninguna intervención para abordar la IRA. Se necesitan más estudios para determinar si la recuperación puede acelerarse con intervenciones como la reducción de la dosis de agentes anticancerígenos, la infusión de líquidos en grandes volúmenes o la alcalinización. Además, se requieren futuros estudios prospectivos para determinar si la intervención temprana puede reducir el riesgo de desarrollo de ERC. En segundo lugar, los fármacos de ciclos de tratamiento anteriores pueden tener un efecto residual en ciclos posteriores. Sin embargo, debido a que la mediana de la TFGe basada en CysC al inicio de cada ciclo de tratamiento fue 160 (RIQ, 135 a 181), creemos que esta posibilidad es bastante baja. En tercer lugar, el tamaño de la muestra fue pequeño. Sin embargo, el tamaño de la muestra fue suficiente para evaluar el resultado primario del tiempo transcurrido hasta el diagnóstico de IRA. El tamaño del efecto en nuestro estudio fue de 0,609, que es suficiente para datos no paramétricos. El pequeño tamaño de la muestra restringió investigaciones más detalladas sobre los efectos de los protocolos de tratamiento individuales o de los medicamentos. Son necesarios estudios más detallados con más pacientes

En conclusión, los resultados de nuestro estudio resaltaron dos aspectos importantes relacionados con la IRA en pacientes sometidos a quimioterapia para ALL/LBL pediátrica. Primero, mostramos la posibilidad de una alta incidencia de IRA entre los pacientes. Aunque la nefrotoxicidad es bien conocida con la quimioterapia que utiliza algunos medicamentos específicos, ningún informe actual ha evaluado la nefrotoxicidad debida al tratamiento de ALL/LBL en niños. Las observaciones frecuentes nos permitieron detectar incluso IRA leve. En segundo lugar, la eGFR basada en CysC permitió un diagnóstico más temprano de IRA que la eGFR basada en Cr. Por lo tanto, considerando las ventajas y desventajas de la eGFR basada en CysC y la eGFR basada en Cr en el diagnóstico de IRA infantil durante la quimioterapia, proponemos una evaluación frecuente de la función renal mediante ambas medidas.

Agradecimientos Nos gustaría agradecer a Editage (https://www.editage.com) por la edición en inglés.

Contribuciones de los autores SA, ST y KK diseñaron el estudio; TY, SA y YA recopilaron datos; TY, SA, YA y SY analizaron datos; TY, SA, MR y YA escribieron el manuscrito; y SY, TO, TK y ST brindaron apoyo técnico y revisaron críticamente el manuscrito. KK supervisó todo el proceso del estudio. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

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