El estado actual de la neuroprotección en las cardiopatías congénitas, parte 3

Aunque los avances en la comprensión de la capacidad neuroprotectora de la minociclina sugieren aplicaciones potenciales para la atenuación de la lesión neurológica, debe recordarse que en los recién nacidos, la tetraciclina puede causar retraso en el crecimiento óseo y daño cerebral inducido por la bilirrubina [119].5.4. Triptolida.

En los últimos años, cada vez más estudios han demostrado que la minociclina juega un papel muy importante en la neuroprotección y la memoria. La minociclina es un antibiótico de amplio espectro que inicialmente se utilizó para tratar infecciones bacterianas, pero sólo más tarde se empezaron a descubrir sus efectos más amplios, especialmente en el campo neurológico.

La investigación ha encontrado que la minociclina puede proteger el cerebro al suprimir la inflamación y reducir la pérdida neuronal. Esto significa que la minociclina puede tener un buen efecto terapéutico en algunas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.

Es más, también hay estudios que demuestran que la minociclina puede ayudar a mejorar la función cognitiva y la memoria. En experimentos con animales, los ratones tratados con minociclina tuvieron mejores capacidades de aprendizaje y memoria que los ratones que no fueron tratados. Además, se cree que la minociclina mejora la memoria al afectar la plasticidad sináptica, promover la neurogénesis y mejorar el entorno neuronal.

Sin embargo, aunque la minociclina tiene cierto potencial en la neuroprotección y la memoria, también hay que tener en cuenta que puede producir algunos efectos secundarios en algunas personas, como dolor de cabeza, mareos, náuseas, etc. Por lo tanto, debemos consultar a un médico y seguir sus indicaciones. antes de usar minociclina.

En general, la minociclina, como antibiótico de amplio espectro, ha recibido cada vez más atención por su aplicación en el campo neurológico. Aunque su papel aún necesita más investigación y comprensión, tenemos muchas expectativas sobre su potencial en la neuroprotección y la memoria. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento. Estas sustancias son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche deserticola también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro reciba suficientes nutrientes y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

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Triptolide es un extracto de Tripterygium wilfordii, una planta comúnmente utilizada en la medicina tradicional china [111]. Conocida por su actividad antiinflamatoria e inmunosupresora, la triptolida es un posible tratamiento terapéutico para abordar las vías inflamatorias reguladas al alza asociadas con la CEC.

Estudios in vitro anteriores que modelan la lesión cerebral traumática, la isquemia cerebral/lesión por reperfusión y el accidente cerebrovascular han confirmado la presencia de efectos antiinflamatorios impulsados ​​por la activación suprimida de las vías NF-kB y p38MAPK [112-114]. Es importante destacar que estos estudios mostraron déficits neurológicos atenuados. asociado con el tratamiento con triptolida [113].

Un estudio experimental más reciente aplicó estos resultados a un modelo de CPB en ratas de 12 a 14 semanas con DHCA y concluyó que el tratamiento con triptolida condujo a una disminución de los niveles de TNF a, IL1b, IL6, malondialdehído y ROS, al tiempo que aumentaba los niveles de glutatión y superóxido dismutasa [115]. Además, se observó una activación mitigada de la microglía, una inhibición de la actividad de NF-kB y una regulación positiva de la vía NRF2, lo que enfatiza aún más las cualidades antiinflamatorias y neuroprotectoras de Triptolide.

Se descubrió que los criterios de valoración del desarrollo neurológico en el mismo estudio se vieron afectados positivamente por la administración de triptolida, evidente en una mejora del aprendizaje espacial, la memoria y comportamientos similares a la ansiedad. Dado que el modelo utilizado en este estudio fue una rata adulta, los resultados deben interpretarse con cuidado para los recién nacidos. Se necesitan más estudios en un modelo neonatal.

5.5. minociclina

La minociclina es un antibiótico de tetraciclina comúnmente utilizado para infecciones bacterianas crónicas recurrentes [116]. Últimamente se han destacado sus propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras en varios modelos animales. Drabek et al. demostraron en su modelo de rata que la minociclina atenuó significativamente el factor de necrosis tumoral cerebral alfa, un mediador principal de la neuroinflamación después de la CEC seguida de DHCA [117]. Aída et al. demostró una atenuación significativa de los marcadores de hipoxia y apoptosis en células del hipocampo de lechones de 4-semanas de edad con 90 min de CPB seguido de la administración de minociclina [118]. Los resultados de estos estudios en animales pueden proporcionar una justificación suficiente para realizar estudios clínicos.

6. Estudios clínicos de neuroprotección posoperatoria

6.1. triyodotironina

Las hormonas tiroideas son un componente crítico del desarrollo neurológico en el período posnatal. En particular, los procesos de neurogénesis cerebelosa, gliogénesis y mielogénesis dependen de niveles adecuados de triyodotironina, mientras que se ha observado que la hipotiroxinemia está asociada con un retraso en el desarrollo [120]. Se ha informado que incluso los recién nacidos con hipotiroidismo congénito transitorio se asocian con un coeficiente intelectual más bajo a los 7-8 años de edad [121].

Se han informado reducciones en los niveles de hormona tiroidea en el posoperatorio de cirugía cardíaca pediátrica y en adultos [122,123]. Bettendorf et al. intentaron elevar los niveles de tiroides en una cohorte de 40 niños sometidos a cirugía cardíaca con tratamiento con triyodotironina y pudieron verificar que la triyodotironina es eficaz para elevar los niveles de triyodotironina en plasma al tiempo que mejora la función miocárdica y reduce los cuidados intensivos posoperatorios [124].

Los efectos neuroprotectores a largo plazo de la suplementación con triyodotironina se evaluaron por primera vez en la misma cohorte 10 años después. En el estudio de seguimiento, no se observaron diferencias significativas en el coeficiente intelectual, las habilidades motoras gruesas y finas y la función ejecutiva entre los grupos tratados con triyodotironina y los de control [125].

6.2. Programa de ejercicio estandarizado

Los numerosos beneficios de la actividad física están bien establecidos [126]. Es importante destacar que también se ha demostrado que el impacto de la actividad física se extiende a aspectos de la cognición y el neurodesarrollo. Varios estudios en adultos han demostrado evidencia que sugiere relaciones entre la actividad física y la preservación del volumen del hipocampo, así como un aumento del volumen cerebral [127-130].

Un ensayo de control aleatorio demostró incluso un aumento del 2% en el volumen del hipocampo correspondiente a una mejor memoria espacial en respuesta a un régimen de actividad física [131]. En niños preadolescentes, también se ha encontrado que la mejora de la función ejecutiva, la atención y el rendimiento académico están asociados con la actividad física [132]. Se han informado resultados similares en la enfermedad coronaria. Duffer et al. aleatorizaron a pacientes de 10 a 25 años con tetralogía de Fallot o anomalías de ventrículo único en un programa de ejercicio estandarizado de 3- meses [133].

Además de demostrar mejores medidas de calidad de vida en el grupo de ejercicio, los autores también observaron efectos positivos en el funcionamiento cognitivo autoinformado y el funcionamiento social informado por los padres. Además, un ensayo clínico en curso en la Universidad de Columbia intentará mostrar hallazgos similares en un grupo de pacientes más jóvenes mediante evaluaciones del coeficiente intelectual, la función cognitiva y el comportamiento adaptativo a los 24 meses (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02542683, consultado el 3 noviembre de 2021).

6.3. Terapia física

Los efectos de la fisioterapia en el contexto de la enfermedad coronaria rara vez se han descrito. Sin embargo, un estudio de cohorte observacional realizado en 2021 que analizó el desarrollo motor grueso en niños con enfermedad coronaria encontró un aumento en las puntuaciones de Bayley-III durante evaluaciones de 12 a 24 meses en pacientes que recibieron fisioterapia regular. en comparación con aquellos que no recibieron fisioterapia o recibieron fisioterapia ocasional [134]. Un estudio reciente informó que la mayoría de una cohorte de cardiopatía coronaria no cumplía con las pautas de aptitud física y no había recibido fisioterapia 2 años después de la operación. Se deben realizar más investigaciones para determinar si la participación en fisioterapia de pacientes con enfermedad coronaria promoverá el desarrollo de habilidades motoras [135].

6.4. Entrenamiento de la memoria de trabajo Cogmed

El entrenamiento de la memoria de trabajo de Cogmed es un programa computarizado de 5-semana diseñado para mejorar la función ejecutiva, la organización y la atención [136]. Si bien se ha demostrado que su uso imparte estos beneficios en niños y adolescentes con TDAH y problemas de aprendizaje, así como en aquellos que nacieron prematuros, sus efectos aún no se han demostrado en pacientes con cardiopatía coronaria [137-139].

Recientemente, un ensayo clínico estudió la eficacia de Cogmed WorkingMemory Training en un grupo de adolescentes de 13 16- años. Este ensayo encontró específicamente que la capacitación mejoró el control inhibitorio, la atención, la planificación y las habilidades organizativas inmediatamente después de la capacitación y al 3- mes de seguimiento [136]. Además, el grupo asignado a la capacitación demostró puntuaciones más altas en capacidad de respuesta social y comunicación.

Aunque los componentes de la memoria de trabajo y la velocidad de procesamiento no mejoraron como se informó anteriormente en otras poblaciones de pacientes, el Entrenamiento de la Memoria de Trabajo de Cogmed tuvo un impacto positivo general en la función neurológica de los adolescentes con enfermedad coronaria. Se prevé que el auricular completado recientemente en 2020 muestre mejoras similares específicamente en pacientes con enfermedad coronaria en el rango de edad de 7 a 12 años (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03023644, consultado el 3 de noviembre de 2021).

6.5. Estimulación Temprana

El entorno del paciente con enfermedad coronaria es crucial para su desarrollo neurológico. Entre los factores no biológicos conocidos, como la educación y la privación materna, se sabe que un entorno cognitivamente estimulante es un factor modificable con capacidad de superar otros factores que contribuyen a los déficits en el desarrollo neurológico [140 –143]. Bonthrone et al. evaluaron retrospectivamente el nivel de estimulación cognitiva de niños con enfermedad coronaria por parte de sus padres y encontraron que puntuaciones más altas de estimulación cognitiva de los padres se asociaban con mayores habilidades cognitivas y lingüísticas de 22- meses [144].

Un grupo de investigación del Instituto de Cardiología de Rio Grande do Sul está investigando los efectos de los programas de estimulación temprana administrados por los padres para niños con enfermedad coronaria en un ensayo clínico prospectivo aleatorizado utilizando puntuaciones de desarrollo neurológico de 3 y 6- meses como criterios de valoración principales ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04152330, consultado el 3 de noviembre de 2021).

7. Estado socioeconómico

No podemos ignorar y cerrar esta revisión sin hablar del nivel socioeconómico (NSE). El NSE es una medida del estado general y la posición de una persona en la sociedad, que es un predictor bien reconocido de los resultados del desarrollo neurológico en niños prematuros y puede atenuar el efecto de la lesión cerebral, particularmente en el desarrollo cognitivo [44]. De hecho, en muchos estudios que informan resultados de desarrollo neurológico a corto y largo plazo, se ha identificado un NSE más bajo como un factor de riesgo independiente para peores resultados en la población con enfermedades coronarias [10,145-147]. Una menor educación materna se ha asociado con un índice de desarrollo mental más bajo en bebés con enfermedad coronaria [148].

Por lo tanto, se debe prestar especial atención a la atención del desarrollo neurológico durante la hospitalización y después del alta en niños de familias desfavorecidas. Un estudio reciente que informa la relación entre un ambiente hogareño estimulante y las capacidades cognitivas en niños pequeños con cardiopatía coronaria no mostró relación entre las puntuaciones de los resultados y el NSE, los factores clínicos o la gravedad de la lesión cerebral a los 22 meses [144]. Sin embargo, el tamaño de la muestra es relativamente pequeño y los estudios futuros que evalúen Se requiere estudiar el impacto de la estimulación del entorno doméstico con muestras más grandes.

8. Observaciones finales y perspectivas futuras
Los déficits del desarrollo neurológico son secuelas comunes e importantes de la enfermedad coronaria que son muy complejas con etiologías acumulativas, multifactoriales y sinérgicas. Una limitación actual importante es que muchos ensayos clínicos realizados en la población con cardiopatía coronaria se basan en ensayos clínicos en otras poblaciones o en estudios preclínicos que se centran en diferentes mecanismos de lesión.

Por lo tanto, las vías de señalización de los posibles mecanismos y eventos fisiológicos en niños con enfermedad coronaria no se comprenden completamente. Si bien se desarrollan las terapias actuales, se necesita colaboración y esfuerzo continuos para dilucidar y dictar áreas futuras de terapia neuroprotectora potencial en todas las etapas de la atención al paciente. Además, las contribuciones genéticas se están convirtiendo en un tema muy importante [31,32]. Aunque es necesario comprender mejor el impacto de los genes relacionados con las enfermedades coronarias en el desarrollo del cerebro, los estudios presentados en este artículo arrojan luz sobre posibles opciones terapéuticas futuras.

Contribuciones de los autores: Conceptualización, KK, RAJ y NI; redacción del borrador original, KK y CL; redacción-revisión y edición, RAJ y NI; supervisión, RAJ y NI Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Este trabajo fue apoyado por la subvención R33 HL146394 (NI,RAJ), R01HL139712 (NI) y R01HL146670 (NI) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), y por la Oficina del Subsecretario de Defensa para Asuntos de Salud a través de Peer Reviewed. Programa de Investigación Médica bajo el Premio No.W81XWH2010199 (NI). Estamos agradecidos por la visión y generosidad de las familias Foglia y Hill que apoyaron nuestros estudios.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.

Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.

Declaración de disponibilidad de datos: No aplicable.

Agradecimientos: Las imágenes de la Figura 3 se obtuvieron de plantillas de BioRender.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Referencias

1. Gilboa, SM; Salemi, J.; Nembhard, WN; Fixler, DE; Correa, A. Mortalidad resultante de cardiopatías congénitas entre niños y adultos en los Estados Unidos, 1999 a 2006. Circulación 2010, 122, 2254–2263. [Referencia cruzada] [PubMed]

2. Bernier, P.-L.; Stefanescu, A.; Samoukovic, G.; Tchervenkov, CI El desafío de las cardiopatías congénitas en todo el mundo: hechos epidemiológicos y demográficos. Semín. Torácico. Cardiovascular. Pediatra de Cirugía. Tarjeta. Cirugía. Año. 2010, 13, 26–34. [Referencia cruzada]

3. Marelli, AJ; Ionescu-Ittu, R.; Mackie, A.; Guo, L.; Dendukuri, N.; Kaouache, M. Prevalencia de por vida de cardiopatías congénitas en la población general de 2000 a 2010. Circulación 2014, 130, 749–756. [Referencia cruzada]

4. Boneva, RS; Botto, LD; Moore, California; Yang, Q.; Correa, A.; Erickson, JD Mortalidad asociada con defectos cardíacos congénitos en los Estados Unidos. Circulación 2001, 103, 2376–2381. [Referencia cruzada] [PubMed]

5. Morton, PD; Ishibashi, N.; Jonas, RA Anormalidades del neurodesarrollo y cardiopatías congénitas. Circo. Res. 2017, 120.960–977. [Referencia cruzada]

6. Marino, BS; Lipkin, P.; Newburger, JW; Pavo real, G.; Gerdés, M.; Gaynor, JW; Mussatto, KA; Uzark, K.; Goldberg, CS; Johnson, WH; et al. Resultados del desarrollo neurológico en niños con cardiopatías congénitas: evaluación y tratamiento. Circulación 2012, 126, 1143–1172. [Referencia cruzada]

7. Lunas, P.; Bovijn, L.; Budts, W.; Belmans, A.; Gewillig, M. Tendencias temporales en la supervivencia hasta la edad adulta entre pacientes nacidos con cardiopatías congénitas de 1970 a 1992 en Bélgica. Circulación 2010, 122, 2264–2272. [Referencia cruzada] [PubMed]

8. Newburger, JW; Durmiente, Los Ángeles; Bellinger, CC; Goldberg, CS; Tabbutt, S.; Lu, M.; Mussatto, KA; Williams, IA; Gustafson, KE; Mital, S.; et al. Resultado del desarrollo temprano en niños con síndrome del corazón izquierdo hipoplásico y anomalías relacionadas. Circulación 2012, 125, 2081–2091. [Referencia cruzada]

9. Calderón, J.; Bonnet, D.; Courtin, C.; Concorde, S.; Plumet, M.-H.; Angeard, N. Función ejecutiva y teoría de la mente en niños en edad escolar después de una cirugía cardíaca correctiva neonatal para la transposición de las grandes arterias. Desarrollo. Medicina. Neurología infantil. 2010,52, 1139–1144. [Referencia cruzada]

10. Bellinger, DC; Wypij, D.; Rivkin, MJ; DeMaso, DR; Robertson, R.; Dunbar-Masterson, C.; Rappaport, Luisiana; Wernovsky, G.; Jonas, RA; Newburger, JW Adolescentes con transposición d de las grandes arterias corregida con el procedimiento de interruptor arterial. Circulación 2011, 124, 1361–1369. [Referencia cruzada] [PubMed]

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