Los efectos de la infección por SARS-CoV-2 en la fertilidad femenina: una revisión de la literatura

Contacto: ali.ma@wecistanche.com

Resumen:A medida que la pandemia de coronavirus está lejos de terminar, surgen más preguntas sobre el sistema reproductivo femenino, en particular sobre cuestiones de fertilidad. El propósito de este artículo es arrojar luz sobre el posible vínculo entreCOVID-19y la salud reproductiva de la mujer. Esta revisión enfatiza el efecto deSARS-CoV-2sobre las hormonas, el endometrio y el ciclo menstrual, la reserva ovárica, el líquido folicular, los ovocitos y los embriones. Los resultados mostraron que las muestras de endometrio no expresaronSARS-CoV-2ARN. En cuanto al ciclo menstrual, existe una gran variedad de alteraciones, pero todas fueron reversibles en los siguientes meses. La reserva ovárica no se vio significativamente afectada en pacientes que se recuperaban de una infección leve o grave en la mayoría de los casos, excepto en uno, en el que los niveles de AMH eran significativamente más bajos y los niveles basales de la hormona estimulante del folículo (FSH) estaban aumentados. TodosCOVID-19los pacientes recuperados tenían niveles positivos de SARS-CoV-2 IgG en el líquido folicular. La cantidad de ovocitos recuperados y maduros y la tasa de fertilización no sufrieron daños en tres estudios, excepto en un estudio, donde la cantidad de ovocitos recuperados y maduros se redujo en pacientes con niveles más altos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2. El número de blastocistos, embriones de alta calidad y embriones euploides se vio afectado en la mayoría de los estudios revisados.

Palabras clave: SARS-CoV-2; COVID-19; sistema reproductivo femenino; endometrio; ciclo menstrual; reserva ovárica; líquido folicular; ovocitos; embriones; fertilización in vitro

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1. Introducción

La infección por coronavirus estalló en 2019 y se ha convertido rápidamente en una pandemia mundial. En poco tiempo se convirtió en una carga sanitaria, tanto para el sistema como para los pacientes. Las preocupaciones sobre la fertilidad femenina surgieron después de hallazgos anormales en el ciclo menstrual: duración, frecuencia, regularidad y volumen menstruales alterados (sangrado y coágulos más intensos), aumento de la dismenorrea y empeoramiento del síndrome premenstrual [1]. Como la pandemia está lejos de terminar, cada vez surgen más interrogantes sobre el sistema reproductivo femenino, especialmente sobre cuestiones de fertilidad, y aclaraciones sobre el posible vínculo entreCOVID-19y la salud reproductiva de las mujeres.

Coronavirusenfermedad(COVID-19)se cree que se transmite a través del contacto directo (depositado en personas) o indirecto (depositado en objetos) [2]. El distanciamiento social es la medida de protección más efectiva, ya que es una enfermedad transmitida por el aire. Se han reportado múltiples formas de transmisión: a través de gotas, superficies, a través de objetos inanimados, transmisión fecal-oral y transmisión por fluidos biológicos (saliva, lágrimas), aunque la transmisión vertical también es una hipótesis ampliamente debatida. Aún no se puede descartar la presunción de transmisión por semen [3], pero una revisión sistemática reciente concluyó que no hay evidencia que sugiera queCOVID-19es una enfermedad de transmisión sexual (ETS) [4].

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) encierra una proteína espiga (proteína S) que permite la unión viral a la enzima convertidora de angiotensina (ACE)2, que actúa como un receptor viral y también se expresa ampliamente en la superficie de varios órganos y tejidos [5]. Para que el virus ingrese a la célula y se una a ACE2, es necesaria la escisión de la proteína S, que es facilitada por la serina proteasa 2 transmembrana (TMPRSS2). El SARS-CoV-2 no solo invade los pulmones, sino que también ataca otros órganos con una alta expresión de ACE2 [6], incluidas las células cardíacas, renales, intestinales y endoteliales. También están afectados los testículos, los ovarios, la vagina, el útero y la placenta [7-10]. Teniendo en cuenta lo anterior, el sistema reproductivo femenino puede verse afectado por la infección por SARS-CoV-2, ya que los ovocitos y el tejido ovárico expresan niveles medios-altos del receptor ACE 2 [11,12]. No se han observado diferencias significativas en la tasa de expresión de ACE2/serina proteasa 2 transmembrana (TMPRSS2) entre ovarios jóvenes y viejos y reserva ovárica baja y alta [13].

La escisión de la proteína S podría lograrse mediante otras proteasas, que actualmente están bajo investigación para aumentar la infectividad del SARS-CoV-2, como TMPRSSP4 en las células epiteliales intestinales [14], catepsinas B y L (CTSB y CTSL, respectivamente) en TMPRSS2- celdas [15]. FURIN en las capas epiteliales de varios tejidos mucosos [16,17] y GTPasa 1 similar a la dinamina MX (MX1), que modifica la proteína S por la elastasa de los neutrófilos [18].

La angiotensina II (Ang II) promueve la vasoconstricción de las arterias espirales y, en consecuencia, induce la menstruación. La actividad miometrial podría verse influida por la relación entre Ang II y Ang 1–7 [19]. Por lo tanto, una alteración en la función de Ang II y ACE 2 puede determinar irregularidades en el ciclo menstrual, períodos abundantes y endometrio hiperplásico [20]. Además, los altos niveles de estrés se han relacionado con cambios en el ciclo menstrual [21,22]. Por ello, sentimos la necesidad de investigar si la infección por COVID-19 puede inducir alteraciones del ciclo menstrual, teniendo en cuenta que la infertilidad ya es un inductor de estrés.

ACE 2 tiene un papel fundamental en el ovario: promueve la secreción de esteroides [23], ayuda al desarrollo de folículos [24] y al crecimiento de ovocitos [25], influye en la ovulación [26] y mantiene la función del cuerpo lúteo [27]. Tanto ACE2 como BSG se encontraron en los ovocitos, según el grado de madurez. La proteína ACE2 estuvo presente solo en los ovocitos inmaduros, mientras que la proteína BSG estuvo presente en todos los ovocitos, independientemente del grado de madurez. Las posibles formas de infectar los ovocitos durante el proceso de FIV pueden ser: a través del flujo sanguíneo, durante la manipulación del personal o mediante la adición de semen infectado [28]. Las células de trofoectodermo de un embrión de un día-6 tienen la coexpresión más alta de ACE-2 y TMPRSS2 [29,30]. Viotti et al. recolectó células de trofoectodermo de embriones en etapa de blastocisto donados a la investigación después de exponerlos al virus SARS-CoV-2 (infección por espinoculación con viriones pseudotipados GFP-reporter) y descubrió que las células de los embriones expresaban el receptor ACE2 y la proteasa TMPRSS2 son susceptibles a la infección a través del receptor ACE2 [31].

Por lo tanto, los ovocitos y los embriones son susceptibles a la infección por SARS-CoV-2. Esta observación ayuda a llamar la atención sobre los procedimientos 'in vitro' (FIV) y las transferencias de embriones. Sin embargo, no está claro si los ovocitos y los embriones se ven afectados o no por la infección por SARS-CoV-2. Esta es la razón principal por la que comenzamos esta revisión, con el fin de sacar conclusiones que puedan influir en nuestra práctica diaria [29,30].

Dado que la pandemia actual causada por la enfermedad del coronavirus (COVID-19) está lejos de llegar a su fin, vemos la importancia de hablar sobre los efectos en la salud reproductiva. Este documento tuvo como objetivo enfatizar las consecuencias de la infección por SARS-CoV-2 en el endometrio y el ciclo menstrual, las hormonas y la reserva ovárica, el líquido folicular, los ovocitos y los embriones.

2. Materiales y métodos

Realizamos una búsqueda exhaustiva en la literatura publicada en las bases de datos PubMed y ScienceDirect desde el brote pandémico de COVID-19 (11 de marzo de 2020), hasta el 12 de diciembre de 2021. Utilizamos los términos "MeSH" (PubMed) "SARS-CoV{ {6}}" O "COVID-19" combinado con "sistema reproductor femenino" O "endometrio" O "ciclo menstrual" O "reserva ovárica" ​​O "líquido folicular" O "ovocitos" O "embriones" O " fertilización in vitro". Los mismos términos se buscaron en texto libre. Seleccionamos 98 artículos y, después de eliminar los duplicados, quedaron 25 artículos para la investigación final en esta revisión. Las listas de referencias de los estudios incluidos también se examinaron en busca de literatura adicional. Se excluyeron estudios en otro idioma diferente al inglés.

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3. Resultados

3.1. Los efectos del SARS-CoV-2 en el endometrio y el ciclo menstrual

El endometrio tiene un papel importante en la implantación del embrión. Los estudios encontraron que tiene una baja expresión de la transcripción de ACE (pero sin presencia de la proteína), baja expresión de TMPRSS4 y Furin, genes de la enzima de escisión de aminoácidos básicos emparejados (FURIN) (pero niveles medios de las proteínas), expresión media de Epidídimo Proteína secretora de unión a espermatozoides (CTSB), MX Dynamin Like GTPase 1 (MX1) y Basigin (Ok Blood Group) genes BSG (pero altos niveles de proteínas) [32]. La expresión de estos genes varía a lo largo del ciclo menstrual. Henarejos et al. publicó una revisión en 2020 sobre los efectos de COVID-19 en el endometrio. Concluyeron que el endometrio debe protegerse de la infección por SARS-CoV-2 mediada por TMPRSS2 debido a la baja presencia de ACE2 y la presencia media de TMPRSS2. De lo contrario, TMPRSS4 pareció aumentar significativamente en la fase secretora media y encontraron una correlación entre la regulación positiva de TMPRSS4 y la catepsina L (CTSL), CTSB, FURIN, MX1. Por lo tanto, el endometrio podría verse afectado por el SARS-CoV-2 mediado a través de TMPRSS4, especialmente durante las fases secretora temprana y media. Similar a la vía de activación de ACE2 y TMPRSS2, BSG fue un receptor alternativo, que modificó su expresión durante el ciclo menstrual. Observaron que BSG tenía una potente activación con FURIN, que tiene un papel en la escisión de la proteína S. La alta expresión de BSG podría explicar la infección por SARS-CoV-2 a través de otros mecanismos, independientemente de ACE2 [33].

Gómez et al. inscribió a 15 mujeres en un estudio, que fueron hospitalizadas por COVID-19, en diferentes fases del ciclo menstrual. Recolectaron biopsias endometriales y analizaron las muestras. Todas las muestras dieron negativo para el ARN del SARS-CoV-2 y 10 de 14 expresaron receptores ACE2 [34].

Estructuramos una tabla con los artículos más destacados sobre alteraciones del ciclo menstrual encontrados durante nuestra búsqueda (Tablas 1 y 2).

3.2. Los efectos del SARS-CoV-2 en las hormonas y la reserva ovárica

En el estudio publicado por Li et al., las concentraciones de hormona antimulleriana (AMH) se compararon en 91 mujeres con COVID-19 y el grupo de control y no mostraron diferencias. En el grupo de control, se tomaron muestras de sangre en cualquier momento de los primeros 4 días del ciclo menstrual, y en el grupo de casos, se tomaron muestras de sangre en cualquier momento de los primeros 5 días del ciclo menstrual durante la hospitalización. Los resultados de los niveles de hormonas sexuales (estrógeno, progesterona, testosterona, LH, FSH) no fueron significativamente diferentes entre los grupos de casos y controles. Sin embargo, algunas mujeres tenían concentraciones más altas de FSH y LH en la fase folicular temprana, lo que podría mostrar una supresión de la función ovárica. Como las alteraciones del ciclo menstrual eran solo transitorias, no se reevaluó el nivel de estas hormonas. Al correlacionar los resultados de las concentraciones séricas, el estudio mostró poco o ningún impacto en la reserva ovárica y la fertilidad femenina [44].

Wang et al. publicaron resultados similares en cuanto a los niveles de FSH, AMH y recuento de folículos antrales (AFC). Se inscribieron en el grupo de casos 65 mujeres con SARS-CoV-2 IgG positivas que se sometieron a procedimientos de FIV y 195 mujeres en el grupo de control. Los niveles de FSH y AMH se midieron durante el día 2 o 3 de la menstruación y el AFC se calculó mediante ecografía transvaginal. No observaron diferencias entre las mujeres con IgG para SARS-CoV-2 y el grupo de control [46].

Kolanska et al. estudió la AMH de 118 mujeres sometidas a FIV (con un nivel previo de AMH detectado). Los niveles de AMH de las 14 mujeres que dieron positivo para la infección por SARS-CoV-2 y el grupo de control fueron similares. Todas las mujeres tenían antecedentes de enfermedad COVID-19 leve [47]. Otro estudio investigó los niveles de AMH de mujeres hospitalizadas y todavía no encontró diferencias [44].

Bentov et al. comparó la sangre y el líquido folicular de tres grupos de mujeres (vacunadas, recuperándose de la infección por COVID y no vacunadas) para evaluar la esteroidogénesis. Los niveles de estradiol y progesterona se midieron serológicamente el día desencadenante y se determinaron en suero y líquido folicular el día de recuperación. El nivel sérico de progesterona el día del desencadenante fue más bajo en las mujeres no expuestas, pero el nivel medido el día de la recuperación tanto en la sangre como en el líquido folicular no fue diferente. El nivel de estradiol fue similar en ambos grupos [48].

En 1132 pacientes que se sometieron a procedimientos de FIV entre abril y septiembre de 2020 (en comparación con 997 pacientes con procedimientos previos a la pandemia), el nivel de FSH fue más alto (la mayoría de las mujeres tenían la FSH en los dos cuartiles superiores) al comienzo del ciclo en comparación con los niveles antes de la pandemia [49]. Un mayor nivel de FSH se ha asociado con menores tasas de embarazo. Un estudio realizado por Ding et al. y publicado en marzo de 2021 mostró resultados diferentes con respecto al estado hormonal ovárico. En total, 78 SARS-CoV-2 mujeres positivas se inscribieron en este estudio. Se excluyeron pacientes con patologías o cirugías ováricas. Los principales hallazgos fueron: niveles más bajos de AMH, niveles más altos de FSH y niveles más altos de testosterona y prolactina en las mujeres del grupo con COVID-19, en comparación con el grupo de control de la misma edad. AMH es uno de los marcadores más precisos para la reserva ovárica. Los hallazgos de este estudio muestran que la infección por SARS-CoV-2 puede afectar la reserva ovárica. En general, el 48 por ciento de los pacientes de este estudio experimentaron en ese período trastornos mentales (ansiedad, depresión y trastornos del sueño), que pueden influir en el nivel de prolactina. [45].

3.3. Los efectos del SARS-CoV-2 en el líquido folicular

Barragán et al. estudió 16 ovocitos recolectados de dos mujeres SARS-CoV-2 positivas asintomáticas en el momento de la extracción de óvulos. Se analizó la presencia de ARN del SARS-CoV-2 en todos los ovocitos y el resultado fue negativo [50]. Los datos de un informe de caso de una mujer con SARS-CoV-2 que se sometió a una extracción de óvulos se publicaron en febrero de 2021 y respaldaron los hallazgos de Barragán. No informaron la presencia de ARN del SARS-CoV-2 en el líquido folicular. La extracción de ovocitos la realizaron bajo bloqueo paracervical para reducir la aerosolización de las partículas virales, usando equipo de protección personal (EPP). El personal del laboratorio hizo cumplir las buenas prácticas de laboratorio (BPL) y se desconectó el flujo de aire tanto en el quirófano como en el laboratorio de FIV [51].

El estudio de Herrero et al. encontró Ig G anti-SARS-CoV-2 en el líquido folicular de todas las mujeres que se sometieron a FIV después de COVID-19 y niveles bajos de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) e IL-1. El estudio de Herrero et al. encontraron anti-SARS-CoV-2 Ig G en el líquido folicular de todas las mujeres que se sometieron a FIV después de la infección por COVID-19 [52]. La composición del líquido folicular refleja la calidad del ovocito [53,54] y esta alteración puede tener un efecto perjudicial sobre la función reproductiva. Además, el estudio encontró niveles bajos de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que podría influir negativamente en el desarrollo de la vasculatura ovárica, disminuir el suministro de nutrientes para los folículos y, por lo tanto, conducir a una mala calidad de los ovocitos. Además, un nivel reducido de citocina IL-1, que regula la foliculogénesis y la atresia [55,56], podría tener un impacto negativo en la calidad de los ovocitos [52].

Bentov et al. examinó la proteína de pico RBD (dominio de unión al receptor) específica anti-SARS-CoV2 IgG en el suero y el líquido folicular de mujeres vacunadas e infectadas. Descubrieron que los pacientes con niveles séricos positivos de anti-COVID IgG también tenían niveles de anticuerpos en el líquido folicular, y los resultados fueron similares entre los dos grupos: infectados y vacunados. Anti-SARS-CoV-2 IgG después de la vacunación estuvo presente en el suero y el líquido folicular a partir del día 13 después de la primera dosis [48].

3.4. Los efectos del SARS-CoV-2 en ovocitos y embriones

Un estudio de cohorte reciente publicado por Bentov et al. en julio de 2021 comparó tres grupos de mujeres sometidas a extracción de óvulos: 9 vacunadas, 9 recuperadas de COVID-19 y 14 no vacunadas. Evaluaron la cantidad de ovocitos recuperados, el rendimiento de ovocitos (que representa la proporción de ovocitos recuperados de los folículos maduros vistos en la ecografía el día del desencadenante), la cantidad de ovocitos maduros y los biomarcadores de calidad de los ovocitos. No hubo diferencias significativas entre los tres grupos. Para estudiar la calidad de los ovocitos, los investigadores midieron los proteoglicanos de sulfato de heparán (HSPG2) en el líquido folicular y detectaron niveles sin cambios entre las mujeres expuestas y no expuestas [48]. Las células de la granulosa secretan HSPG2 en el líquido folicular y reflejan la cantidad de estrógeno producido bajo la influencia de las gonadotropinas [57].

Wang et al. publicó un estudio realizado en el centro de FIV más grande de Wuhan en julio de 2021, que demostró el impacto de la infección por SAR-CoV-2 en la fertilidad de las mujeres. Incluyeron mujeres sometidas a procedimientos de FIV, negativas para SARS-CoV-2 RNA y positivas para anticuerpos séricos contra SARS-CoV-2 (caso grupal), y las compararon con mujeres no afectadas por SARS-CoV{{8 }}. Después de emparejar el puntaje de propensión, analizaron a 260 mujeres (195 en el grupo control y 65 en el grupo caso). Compararon el número de ovocitos recuperados, la tasa de ovocitos maduros, la tasa de fertilización y la tasa de formación de blastocistos, pero solo la última fue significativamente menor (p=0.02). No hubo diferencia entre los resultados en la tasa de embarazo bioquímico, la tasa de aborto espontáneo temprano y la tasa de embarazo clínico [46].

Herrero et al. también estudió los resultados de la FIV de 46 mujeres que se recuperaron de la infección por COVID- 19 pero tuvieron resultados diferentes: una cantidad significativamente menor de ovocitos recuperados y maduros en mujeres con niveles más altos de SARS-CoV-2 IgG [52].

Otro estudio realizado por Orvieto et al. evaluó los resultados de la FIV de nueve parejas antes y después de la infección por COVID-19. Mientras que los resultados de número de ovocitos obtenidos y tasa de fecundación fueron similares, el número de embriones de máxima calidad (TQE) fue significativamente menor. TQE se consideró un embrión con más de siete blastómeros en el día 3, menos o igual al 10 por ciento de fragmentación y blastómeros de igual tamaño [58].

Chamaní et al. comparó los resultados de FIV de 1881 mujeres que se sometieron a procedimientos entre enero y julio de 2020 con el grupo de control, que se sometió a procedimientos en 2019. La cantidad media de embriones euploides por paciente fue significativamente menor en mayo y junio de 2020, y la cantidad media de blastocistos por paciente fue significativamente mayor en abril de 2020 [59].

En la Tabla 3, resumimos los efectos más importantes del SARS-CoV-2 en ovocitos y embriones encontrados en los estudios revisados ​​(Tabla 3).

4. Discusión

En las primeras etapas de la pandemia del SARS-CoV-2, la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva (ASRM) y la Sociedad Europea de Medicina Reproductiva (ESHRE) recomendaron posponer los tratamientos con tecnología de reproducción asistida humana (TRA), además de los casos más urgentes. Una vez que se controló la propagación del virus, las sociedades recomendaron reanudar todos los tratamientos de ART [60].

Sin embargo, esta pandemia afectó el estado psicológico de las parejas, ya bajo el lastre de la infertilidad [61]. La imposibilidad de someterse a tratamientos de TRA cuando las clínicas de fertilidad cerraron debido a la pandemia alteró el optimismo de las parejas (las mujeres mayores eran más

afectada debido a una pobre reserva ovárica). Además, la desconfianza en las vacunas contra el SARS-CoV-2 arroja una luz escéptica sobre sus implicaciones para la fertilidad [62]. Hasta ahora, los estudios no mostraban un impacto negativo de la vacuna en la fertilidad masculina, pero sí un posible efecto perjudicial de la propia infección por COVID-19. La temperatura alta durante la infección por COVID-19 puede ser una posible explicación, ya que los efectos pueden correlacionarse con la gravedad de la infección [63].

ACE2 tiene un papel esencial en el endometrio, ya que influye en la vasoconstricción de la arteria espiral, la proliferación celular y la renovación de las células [19,64]. Teniendo en cuenta que el endometrio se renueva con cada menstruación, las consecuencias del virus podrían ser menos importantes. Un estudio no mostró ARN del SARS-CoV-2 en las biopsias endometriales de mujeres positivas [34]. Dado que la expresión del gen viral aumenta con la edad, esto podría significar que las mujeres mayores que se someten a tratamientos de ART tienen un mayor riesgo de infección viral. Por lo tanto, los especialistas en infertilidad deberían tener más cuidado con estas mujeres [33].

We need a broader understanding of how the menstrual cycle might be influenced by COVID-19 infection, which mechanisms are involved, and the culprit of these changes. The endometrium has a crucial impact on human-assisted reproductive techniques, as responsible for implantation. Another aspect regarding the menstrual cycle is that it is easily influenced by stress. Hence, given the rising stress levels caused by the actual pandemic, we should consider that any type of menstrual abnormalities might occur. The COVID-19 pandemic can be a stress inducer, as war and starvation are [21,22]. In a study from 1961, women before execution stopped menstruating [65]. Therefore, it is universally accepted that extremely stressful experiences induce menstrual cycle changes. Many of the studies included in this review reinforce the idea that high-stress levels were more likely to markup menstrual changes [35,36,40,41]. Long-term stress might also be a contributor. Abnormalities of the menstrual cycle tend to appear more in women >45 años, probablemente debido a su hipersensibilidad del eje hormonal gonadal alrededor del tiempo perimenopáusico [42,66].

Al igual que en las medias de la fertilidad femenina, Li et al. concluyó que no hay impacto en la reproductividad, y solo una ardua investigación dará una resolución final sobre este aspecto. Los principales hallazgos incluyeron cambios en el volumen menstrual, principalmente un volumen muerto, ciclo menstrual prolongado, inicio alterado de la menstruación, empeoramiento de los síntomas premenstruales, períodos perdidos y reducción de la libido. Además, el análisis estadístico no indicó diferencias significativas entre pacientes leves y severas en los cambios de volumen menstrual. Por el contrario, se encontraron diferencias significativas con respecto a la duración de la menstruación [44]. Por otro lado, Ding et al. encontraron un aumento del flujo en el grupo más grave [45]. Debemos tener en cuenta que la hospitalización en sí misma puede ser una situación estresante que puede inducir anomalías menstruales, y solo el 5,8 % de las mujeres SARS-CoV-2 positivas ingresan (especialmente aquellas con comorbilidades). Es difícil concluir sobre este aspecto, y se necesitan más estudios [67].

Con respecto a las hormonas y la reserva ovárica, varios estudios demostraron que el SARS-CoV-2 no tiene impacto en la AMH sérica y el HSPG2 en el líquido folicular. Supervisaron la AMH en pacientes recuperados tanto de una infección leve por COVID-19 como de una enfermedad grave (pacientes hospitalizados) [44,46–48]. El nivel de FSH fue más alto en pacientes al inicio del ciclo de FIV durante la pandemia, en comparación con pacientes antes, en dos de los estudios revisados ​​[44,49]. La esteroidogénesis se investigó mediante los niveles de estradiol y progesterona en suero y líquido folicular. Un estudio en 78 mujeres mostró niveles más bajos de AMH, más altos de FSH y más altos de prolactina y testosterona en pacientes con COVID-19 [45]. Por lo tanto, existe un posible efecto perjudicial del SARS-CoV-2. El deterioro de la reserva ovárica puede aparecer en mujeres hospitalizadas por la reacción inflamatoria sistémica, pero se necesitan más estudios.

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Varios estudios demostraron que el SARS-CoV-2 no tiene ningún efecto aparente sobre los ovocitos y los embriones, y concluyeron que los médicos podrían realizar la FIV de manera segura. La información disponible sobre la ausencia de ARN del SARS-CoV-2 en el líquido folicular de mujeres positivas es deficiente, pero consistente [50,51]. Con respecto a la presencia de SARS-CoV-2 IgG en el líquido folicular de mujeres que se recuperan de COVID-19, todos los estudios revisados ​​encontraron niveles positivos [48,50,52]. El estudio de Herrero et al. detectó niveles bajos de VEGF e IL-1 en el líquido folicular [52]. En 2019, Mendoza et al. demostró mejores resultados de FIV en pacientes con niveles más altos de IL-1 [68]. VEGF tiene amplias implicaciones en la vasculatura ovárica y la calidad de los ovocitos [69]. Estas teorías podrían explicar los hallazgos de Herrero: la menor cantidad de ovocitos recuperados y maduros en pacientes con niveles más altos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2. Este estudio analizó pacientes solo de 3 a 9 meses después de la infección por COVID-19 [52]. Se necesitan más estudios para establecer si estas alteraciones ováricas son reversibles en el tiempo.

Muchos estudios han demostrado cómo la infección por SARS-CoV-2 aumenta el estrés oxidativo [70,71]. Los estudios existentes muestran el impacto perjudicial que tiene el estrés oxidativo en la calidad de los ovocitos y los embriones, lo que implica que el SARS-CoV-2 podría alterar la fertilidad femenina [72–74]. En este sentido, los resultados obtenidos por Wang et al. muestran una tasa significativamente más baja de formación de blastocistos, a pesar del número similar de ovocitos, fertilización, implantación, aborto y tasa de embarazo clínico [46]. Del mismo modo, Orvieto et al. encontró una tasa baja de TQE en 9 parejas que se sometieron a procedimientos de FIV en su clínica antes y después de la infección por COVID-19, pero evaluaron embriones de día-3. Como los procedimientos se realizaron entre 8 y 92 días después de la infección, teniendo en cuenta los resultados, los autores recomendaron posponer los procedimientos de FIV durante tres meses [58]. En concordancia con estos hallazgos, Chamani et al. encontró un número medio significativamente más bajo de embriones euploides por paciente [59].

Encontramos varios sesgos entre los estudios revisados, incluida la recopilación de datos, la falta de definiciones estandarizadas para los parámetros investigados y datos inconsistentes. Un gran desafío fue encontrar artículos relevantes con resultados breves. Esto también simplificaría la interpretación y la elaboración de conclusiones. Se necesita más investigación para postular una respuesta correcta a todas las preguntas sobre el sistema reproductivo femenino y la infección por COVID-19.

En conclusión, los resultados de esta revisión muestran alteraciones menstruales importantes pero reserva ovárica y equilibrio hormonal reversibles y ligeramente modificados. En cuanto a la fertilidad, el mayor impacto de la infección por SARS-CoV-2 se observó en la reducción del número y la calidad de los embriones. Se necesita más investigación para evaluar el impacto potencial en la tasa de nacidos vivos.