El sistema embólico de hidrogel Embrace: evaluación de su seguridad y eficacia en un modelo de riñón de conejo

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Suvranu Ganguli, MD, FSIR, Raymond Lareau, MS, Tim Jarrett, BA y Michael C. Soulen, MD, FSIR

RESUMEN

Propósito: Evaluar un embólico líquido de base acuosa novedoso (Sistema embólico de hidrogel Embrace, [HES]) que se ha desarrollado para embolizar tumores hipervasculares llenando el lecho vascular del tumor y solidificándolo en un hidrogel. ÉL ES(Sistema embólico de hidrogel Embrace) se evaluó la seguridad y eficacia de la embolización en relación con las microesferas en un conejo preclínicoriñónmodelo.

Materiales y Métodos: Se utilizó un modelo de embolización renal en conejos blancos de Nueva Zelanda. Veinticuatro conejos se sometieron a embolización renal unilateral a través de la arteria renal principal con HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)o microesferas 40-μm. Veintidós conejos sobrevivieron al procedimiento y fueron monitoreados durante 2, 12, 17,5 o 26 semanas antes del sacrificio. Todos los conejos se sometieron a una angiografía renal repetida antes de la necropsia. ÉL ES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)se evaluó la embolización no diana, la seguridad y la eficacia de la embolización medida por la recanalización y la viabilidad del tejido embolizado.

Resultados: Se encontró que ambos materiales de embolización eran seguros, con necrosis tisular dirigida y ausencia de embolización no dirigida. Los angiogramas previos a la necropsia encontraron recanalización vascular en {{0}}/14 (0 por ciento) HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)-embolizadoriñonesy en 3/8 (38 por ciento) embolizado en microesferasriñones(P¼ .036). Viableriñónse observó tejido en 2/14 (14 por ciento)riñonesembolizado con HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)y 5/8 (63 por ciento)riñonesembolizado con microesferas (p=0,052). Todos los riñones embolizados con microesferas que mostraron recanalización vascular tenían tejido viable en las secciones histológicas. ÉL ES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)se observó en vasos tan pequeños como 10 μm de diámetro en el análisis histológico.

Conclusiones: HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)proporcionó una embolización profunda y duradera del lecho vascular que dio lugar a una menor recanalización y, en promedio, a un tejido diana menos viable en comparación con las microesferas de 40-μm. No se identificaron efectos sistémicos o embolización de tejido no objetivo.

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INTRODUCCIÓN

Los embólicos de base líquida actualmente disponibles en el mercado están limitados por su incapacidad para proporcionar una embolización constante y controlada debido a los desafíos en la técnica de administración. Un producto embólico líquido óptimo debe ser fácil de usar, tener una penetración profunda reproducible y controlable para aplicaciones en tumores y órganos, estar a salvo de embolización no deseada y ser compatible con contrastes acuosos, fármacos y microcatéteres disponibles en el mercado.

El abrazoSistema embólico de hidrogel(HES; Instylla, Bedford, Massachusetts), no disponible comercialmente en el momento de esta publicación, es un hidrogel hidrofílico biocompatible diseñado para ofrecer embolización controlada, segura y dirigida(1). Mientras HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)se está desarrollando para la embolización difusa de tumores hipervasculares, la modulación de la tasa de administración permite la embolización proximal dirigida en el marco del control de la hemorragia. ÉL ES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)se forma a partir de los precursores del polietilenglicol funcionalizado y un iniciador que reacciona rápidamente para formar un hidrogel in situ. El HES inyectado(Sistema embólico de hidrogel Embrace)los precursores están diseñados para ser sensibles a la dilución, lo que reduce la formación de embolias de hidrogel cuando se desvían a derivaciones de alto flujo o con reflujo, lo que limita la embolización no deseada. Este informe describe la aplicación preclínica de HES y la evaluación posterior de la embolización no diana, la eficacia de la embolización y la durabilidad de la embolización en relación con las microesferas disponibles comercialmente en un conejo.riñónmodelo. Se seleccionaron microesferas como agente de control ya que este estudio se centró en la embolización oncológica blanda y no en el control del sangrado.

MATERIALES Y MÉTODOS

Embólico líquido a base de agua

HES embólico líquido a base de polietilenglicol(Sistema embólico de hidrogel Embrace)consta de 2 precursores líquidos de baja viscosidad (polímero e iniciador) que, cuando se mezclan en el torrente sanguíneo, se solidifican en un embólico de hidrogel suave. Antes de su uso, estos precursores se mezclan con medios de contraste yodados disponibles en el mercado para la radiopacidad, tras la inyección simultánea. los precursores fluyen profundamente en el lecho vascular donde se mezclan, lo que hace que las moléculas de polietilenglicol se entrecrucen y formen un molde de hidrogel suave, reabsorbible a base de agua de la vasculatura distal. El hidrogel no contiene disolventes, la reacción no produce cambios de temperatura medibles y la oclusión vascular resultante es rápida e independiente de la coagulación. Durante un período de aproximadamente 6 meses, el hidrogel embólico se licua mediante hidrólisis y los productos de hidrólisis se absorben y eliminan mediante filtración renal.

ÉL ES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)se administra a través de un microcatéter insertado coaxialmente dentro de otro microcatéter para formar un sistema de doble luz. El catéter exterior puede ser cualquier microcatéter comercialmente disponible que tenga un diámetro interior mayor o igual a 00,027 pulgadas, mientras que el catéter interior es un microcatéter de 1,7-F (Instyle). Siguiendo la navegación del catéter externo al sitio de destino sobre un cable guía disponible comercialmente, el cable guía se retira y se reemplaza con el microcatéter interno 1.7-F, colocado con su punta justo más allá de la punta del catéter externo. Los 2 lúmenes de precursores se ceban con precursores y las 2 jeringas de precursores se colocan en un soporte de jeringa doble, lo que garantiza la inyección simultánea de precursores (Fig. 1). Esta configuración de catéter coaxial asegura que los precursores no se mezclen antes de entrar en el torrente sanguíneo, evitando así la obstrucción del catéter.

Modelo de embolización de riñón de conejo

Este estudio se realizó con la aprobación del Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales en un laboratorio de investigación independiente acreditado por la Asociación para la Evaluación y Acreditación de Cuidado de Animales de Laboratorio Internacional que cumple con todas las regulaciones que rigen el cuidado y uso de animales de laboratorio. La respuesta vascular crónica solo se puede evaluar en un sistema de cuerpo entero, y el modelo de embolización de la arteria renal de conejo es un modelo establecido que emula la embolización de tumores hipervasculares (2). Veinticuatro conejos blancos de Nueva Zelanda se sometieron a un procedimiento de embolización renal unilateral el día 0. El tamaño del estudio se seleccionó para equilibrar el uso responsable de los animales con una evaluación adecuada de la seguridad y la eficacia in vivo. Durante el procedimiento, los signos vitales (electrocardiograma, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno y temperatura) fueron monitoreados y documentados a intervalos regulares. Se accedió a las arterias diana a través de la sección de la arteria femoral común derecha y se administró heparina sistémica (1, 000 UI, intravenosa). Usando guía fluoroscópica y a través de una vaina introductora angiográfica, se avanzó un catéter guía (5F ConcierGE Judkins Right Guide Catheter; Merit Medical, South Jordan, Utah) en la arteria renal principal, seguido de la introducción del microcatéter (Renegade HIL-FLO 2.8 F × 135 cm; Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts) para uso embólico. Los animales se aleatorizaron a los que se embolizó un solo riñón (izquierdo o derecho) y se embolizó con HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace) or microspheres. Microspheres（40-μm Embozene Microspheres; Varian, Palo Alto, California)from the manufacturer were supplied as 2 mL of micro-spheres in approximately 5 mL of transport solution. Before delivery,5 mL of non-ionic contrast solution was added to the microsphere syringe and the suspension was agitated until homogenous, resulting in a final concentration of 2-mL beads in approximately 10 mL transport solution (50%contrast agent by volume). Embolization in all treated kid-neys was performed until complete stasis. The angiograms of the treatment site were performed before, during, and after the embolization procedures. Embolization time and amount of embolic required to obtain stasis for each treatment were noted. All procedures were performed by an interventionalist with >8 años de experiencia.

Se recuperaron los animales y se realizaron observaciones clínicas al menos una vez al día durante los primeros 14 días posteriores a la operación y al menos una vez por semana calendario a partir de entonces hasta el día de la necropsia. Las puntuaciones de peso corporal/condición corporal se recopilaron antes de la cirugía, dentro de los 14 días posteriores a la cirugía, mensualmente a partir de entonces y el día de la necropsia. Se tomaron muestras de química sanguínea para hematología, coagulación y química sérica a los 0, 14, 30, 60 y 90 días, y antes de la necropsia.

Figura 1. Inyección simultánea de ambos Embrace HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace) pre-cursors is achieved using a coaxial delivery system: standard high-flow microcatheter (>0.027-pulgadas DI) con el catéter interno Instylla 1.7-F, DI=diámetro interno.

Se seleccionaron puntos temporales de supervivencia de 2 (n =4 HES, 2 microesferas), 12 (4 HES, 2 microesferas), 17,5 (2 HES, 2 microesferas) y 26 (4 HES, 2 microesferas) semanas para centrarse en sub -seguridad y eficacia aguda, subcrónica y crónica del HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace) compared with the control microspheres (Fig 2). Before necropsy, all animals underwent a repeat renal angiography, which was compared with the renal angiogram after embolization from day 0 and assessed for any vascular recanalization. Recanalization was defined as perfusion in a previously embolized arterial vasculature. This was followed by a comprehensive necropsy, including the examination of all external surfaces and orifices and the cranial, thoracic, and abdominal cavities and contents by a veterinary pathologist. The macroscopic observations noted at necropsy were correlated with the microscopic observations of collected tissues. All animals underwent gross examination of tissue and organ weights along with tissue collection/histological examination of the treated kidneys. The veterinary pathologist, with >10 años de experiencia, también evaluó la presencia o ausencia de tejido renal viable en HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)y secciones de histología renal tratadas con microesferas y la profundidad de la penetración embólica en el HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)y riñones tratados con microesferas. El hidrogel en las secciones de histología se visualizó mediante la tinción de portaobjetos con hematoxilina y eosina, ácido peryódico de Schiff y yodo de Lugol con contratinción verde rápida.

Figura 2. Diagrama de flujo del estudio.

Estadística

Se utilizó la prueba de suma de rangos de Mann-Whitney para comparar el tiempo requerido para el parto embólico. Se utilizó la prueba exacta de Fisher para comparar la incidencia de recanalización previa a la necropsia y los hallazgos de tejido viable en la patología entre los grupos. La prueba t de Student se realizó con Microsoft Excel 2012 (Microsoft Corporation, Redmond, Washington) para comparar HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace) and microsphere-embolized kidney weights at each necropsy timepoint. GraphPad Prism version 6(GraphPad Software, San Diego, California) was used for all other tests. A P value >,05 se consideró estadísticamente no significativo.

RESULTADOS

Un total de 24 conejos se sometieron a un procedimiento de embolización, de los cuales 22 sobrevivieron hasta el momento programado y se usaron para el análisis. Dos animales desarrollaron parálisis de las extremidades traseras secundaria a complicaciones de acceso de intervención de referencia y se sacrificaron en ese momento. Ambos HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)y las microesferas se administraron con éxito en todos los riñones objetivo (100 por ciento) con estasis según la evaluación angiográfica y sin evidencia angiográfica de embolización no objetivo. La estasis se logró con 2,3 mL ± 1,7 y 1,1 mL ± 0,4 de HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)y suspensión de microesferas administradas en procedimientos que duraron 3,1 minutos ±2.0 y 2,9 minutos más 1,8 (P=0,826), respectivamente

No se observaron diferencias significativas en los parámetros hematológicos y químicos entre el HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)y grupos de microesferas. Los tratamientos con HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)y las microesferas tuvieron una respuesta nefrotóxica comparable, sin diferencias en los valores de nitrógeno ureico y creatinina a lo largo del tiempo. Solo se observaron fluctuaciones menores en los parámetros de laboratorio clínico, incluido el tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial activada, sin diferencias entre los grupos. El aumento de peso y la condición corporal no fueron diferentes entre los HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)y grupos de microesferas.

Figura 3. Los angiogramas renales representativos en los días 0 y 26 semanas mostraron recanalización, flujo de la arteria renal y perfusión renal en un conejo embolizado con microesferas, sin visibilidad o recanalización de la arteria renal o el riñón en un conejo embolizado con HES .

Los angiogramas renales realizados inmediatamente antes de la necropsia encontraron flujo sanguíneo en la arteria renal en {{0}}/14(0 por ciento) de HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)-riñones embolizados y en 3/8 (38 por ciento) de los riñones embolizados con microesferas (P =.036). Se observó recanalización del riñón embolizado con microesferas en 1 riñón a las 12 semanas y en 2 riñones a las 26 semanas (Fig. 3). Las observaciones macroscópicas observadas en la necropsia y las observaciones microscópicas correlativas fueron consistentes con la necrosis renal anticipada debido a la obstrucción vascular por ambos HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)y microesferas. Todos los demás tejidos evaluados eran macroscópicamente normales. No se observó embolización no diana en ningún animal.

Los pesos promedio de los riñones embolizados con microesferas fueron mayores que los del HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)-riñones embolizados a las 12 (4.7g±0.1 vs3.2g±0.2, P{{10}}.{{20}} semanas (media ± SEM, como se muestra en la Figura 4. A las 26 semanas, los riñones embolizados con microesferas tenían un 93 % más de masa en comparación con los riñones HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)-Riñones embolizados. Las diferencias menores en los pesos de otros órganos estaban dentro de la variación esperada del modelo animal y no se identificaron tendencias específicas.

Figura 4. Peso promedio de microesferas y riñones embolizados con HES a las 12, 17,5 y 26 semanas. SEM=error estándar de la media.

Las secciones histológicas de los riñones embolizados exhibieron algún nivel de tejido renal viable en 5/8 (63 por ciento) tratados con microesferas y 2/14 (14 por ciento) tratados con HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)(P= .052). Todos los riñones embolizados en microesferas con recanalización tenían tejido viable en las secciones histológicas. Una evaluación adicional de los portaobjetos de histología teñidos con hematoxilina y eosina en el grupo de 2-semanas encontró HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)presentes en los vasos hasta 10 um (Fig. 5). Por el contrario, no se encontraron microesferas en los vasos de<40 um="" diameter="" in="" control="" animals.="" in="" histological="" sections,="">(Sistema embólico de hidrogel Embrace)se observó que experimentaba una absorción gradual, con una apariencia tenue, translúcida a ligeramente basófila observada a las 26 semanas. sobre HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)absorción, los vasos no se recanalizaron sino que permanecieron ocluidos con fibrosis.

Figura 5. Sección de histología de HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)Riñón tratado 2 semanas después del implante.Tinción de hematoxilina y eosina (a), tinción de ácido peryódico de Schiff (b) y yodo lugol con contratinción verde rápida (c). Tinción diferencial de HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)está representado dentro de las arterias corticales por "*", las arteriolas glomerulares aferentes por "flechas" y los penachos capilares glomerulares por "G". ÉL ES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)embólico llenaba esencialmente el lecho vascular renal desde la arteria renal hasta la fina vasculatura distal.

DISCUSIÓN

Una limitación común a todos los embólicos sólidos es que la oclusión vascular ocurre proximal a la vasculatura tumoral diana(3). Incluso con estasis angiográfica completa de la arteria de alimentación, los vasos intratumorales permanecen permeables y se perfunden a nivel microvascular (4). Por lo tanto, las cargas útiles terapéuticas de los embólicos liberadores de fármacos a menudo se administran en el tejido normal fuera del tumor objetivo, y los ensayos aleatorizados no muestran una mejora significativa en los resultados oncológicos en comparación con las microesferas no cargadas de fármacos(5,6) con una mayor lesión hepatobiliar(7). ,8). Además, la recanalización de los vasos después de la embolización transarterial es una ocurrencia común, con un estudio que no encontró cambios en el árbol arterial hepático embolizado en el 83 por ciento de los pacientes a pesar de un promedio de 6 embolizaciones durante 4 años (9). La perfusión continua de un tumor isquémico después de una embolización incompleta puede aumentar el factor inducible por hipoxia -1 u y el factor de crecimiento del endotelio vascular, lo que permite la progresión del tumor (10.11). Por lo tanto, un embólico que penetre profundamente y ocluya por completo los vasos tumorales sin recanalización podría reducir la expresión de hormonas vasogénicas, reduciendo potencialmente las tasas de progresión del tumor.

Los embólicos líquidos actualmente disponibles no son de penetración profunda, a base de agua, absorbibles o aprobados para implantación permanente o uso periférico en los Estados Unidos. El cianoacrilato de N-butilo (TRUFILL; Johnson & Johnson, New Bruns-wick, New Jersey) es un líquido de flujo libre que se polimeriza exotérmicamente al contacto con fluidos corporales. Debido a la rápida polimerización, la profundidad de penetración es limitada y requiere una mezcla personalizada con Lipiodol (Guerbet LLC, Princeton, New Jersey), un contraste radiopaco a base de aceite antes de su uso. El control del parto también es difícil y el atrapamiento del catéter es una preocupación real(12). Otro embólico líquido comercialmente disponible consiste en copolímero de etileno-alcohol vinílico y polvo de tantalio en disolvente de dimetilsulfóxido (DMSO) (Onyx; Medtronic, Minneapolis, Minnesota). Inyectado como una suspensión de polímero viscoso, la difusión de DMSO solidifica el embólico inyectado en el vaso. Se requieren catéteres compatibles con DMSO debido a la incompatibilidad del solvente con algunos microcatéteres disponibles comercialmente. La inyección lenta necesaria para prevenir el vasoespasmo y la toxicidad vascular por descarga de DMSO, junto con la viscosidad del material, limita la profundidad de penetración embólica (12).

Si bien los embólicos líquidos utilizados actualmente en aplicaciones periféricas son limitados, existe la posibilidad de que un embólico líquido sea eficaz en aplicaciones de tumores hipervasculares. En este estudio, HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)fue comparable con las microesferas en seguridad, con tiempos de aplicación comparables y una mayor durabilidad de la embolización. El lumen del catéter coaxial impidió la oclusión del catéter y la naturaleza no adhesiva del embólico de hidrogel impidió que el catéter se obstruyera por el embólico o el atrapamiento del catéter. Tanto el HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)y las microesferas exhibieron una seguridad similar en este modelo, con animales de ambos grupos que tenían condiciones corporales normales y un aumento de peso similar durante todo el estudio, parámetros hematológicos y químicos similares y pesos de órganos (excepto los riñones tratados).

Si bien la seguridad entre los grupos fue equivalente, hubo diferencias notables en la respuesta de los riñones tratados entre los 2 embólicos evaluados. Riñones embolizados con HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)no mostró recanalización, mayor contracción de órganos y tejido menos viable que los riñones embolizados con microesferas. Estos datos sugieren que el modo de HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)La embolización (llenado completo del vaso con penetración a nivel capilar) es fundamentalmente diferente a la embolización con microesferas (llenado incompleto del vaso y profundidad de penetración limitada) (Fig. 6). Esto da como resultado una estasis de flujo más completa y persistente con el HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace). Además, la ausencia de recanalización del vaso durante 6 meses sugiere una oclusión permanente a pesar de la eventual absorción de HES.

Las limitaciones de este estudio incluyen un tamaño de muestra limitado, una evaluación de seguridad en animales en lugar de humanos y diferencias anatómicas entre los riñones de conejo y los tumores hipervasculares. Si bien la evaluación de seguridad en animales tiene limitaciones, permite dosis exageradas. ÉL ES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)los animales aleatorizados en este estudio recibieron más de 13 veces el HES humano esperado(Sistema embólico de hidrogel Embrace)dosis, lo que hace que los hallazgos de seguridad sean más relevantes. Además, aunque los riñones de conejo son un modelo imperfecto para tumores hipervasculares como el carcinoma hepatocelular, proporcionan un tejido parenquimatoso altamente ramificado y vascularizado. Este modelo se puede estudiar de cerca y de manera controlada para comparar un dispositivo en investigación con un tratamiento establecido. Una limitación adicional fue el uso de solo material de control I (microesferas de 40-μm). No se incluyeron otros productos embólicos líquidos ya que no se usan de forma rutinaria en tumores hipervasculares. HES mostró un cese del flujo sanguíneo efectivo y permanente en este estudio, lo que sugiere una eficacia potencial para su uso en tumores hipervasculares como el carcinoma hepatocelular. La estasis vascular efectiva, profunda, completa y duradera después de la embolización puede conducir a una respuesta tumoral más efectiva y potencialmente mejores resultados de progresión local del tumor. Como HES es a base de agua. existe un interés considerable en el potencial para la administración de fármacos. El trabajo en esta área está en marcha y será el foco de futuras publicaciones.

En conclusión, tanto HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)y las microesferas embolizaron de forma segura estructuras específicas en este estudio. Sin embargo, el HES profundo y distal(Sistema embólico de hidrogel Embrace)la penetración vascular sugiere un mecanismo de embolización diferente al de las microesferas, lo que da como resultado mejores resultados con menos recanalización, más contracción del tejido diana y cantidades reducidas de tejido viable. Se requieren estudios clínicos para determinar si el HES(Sistema embólico de hidrogel Embrace)mecanismo de embolización da como resultado mejores resultados en pacientes con carcinoma hepatocelular.

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