La potenciación de la inmunidad antitumoral mediante la abolición del tumor con partículas alfa, protones o radiación de iones de carbono y su aplicación mediante combinación con inmunoadyuvantes o inhibidores de células inmunosupresoras y moléculas de punto de control Parte 2

3.3. Radiación de partículas y fotones e hipoxia

Los efectos biológicos de la radiación de fotones dependen en gran medida de la presencia de oxígeno, y esto también puede afectar la estimulación de la respuesta inmunitaria antitumoral. El mecanismo principal de cómo la radiación de baja transferencia de energía lineal (LET) induce daño es a través de la formación de especies radicales de oxígeno [25]. Una de las principales razones del fracaso de la radioterapia es la hipoxia tumoral [26].

La respuesta inmune antitumoral y la inmunidad están íntimamente relacionadas. La inmunidad se refiere a la capacidad del cuerpo para resistir la invasión de patógenos extraños, mientras que la respuesta inmune antitumoral se refiere a la capacidad del cuerpo para responder a las células cancerosas. La fuerza de la inmunidad determina directamente el efecto letal del cuerpo sobre las células cancerosas. El cuerpo con una función inmunológica más fuerte puede inhibir mejor el crecimiento y la propagación de las células cancerosas.

En la respuesta inmunitaria, las células T y las células B son células inmunitarias muy importantes. Las células T CD8 plus en las células T son células que pueden destruir directamente las células cancerosas y pueden reconocer y destruir las células cancerosas al reconocer y unirse a los antígenos tumorales. Las células B pueden producir anticuerpos para ayudar al cuerpo a reconocer mejor las células cancerosas y mejorar la respuesta inmunitaria.

Por lo tanto, mejorar la inmunidad puede mejorar la resistencia del cuerpo a las células cancerosas, reduciendo así la generación y propagación de células cancerosas. Al mismo tiempo, al mejorar la inmunidad, también se puede mejorar la resistencia del cuerpo a otros patógenos, asegurando así la salud del cuerpo. Por lo tanto, mejorar la inmunidad y promover la respuesta inmune antitumoral es uno de los medios importantes para prevenir y tratar los tumores. Se puede ver que necesitamos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad. Los polisacáridos de la carne pueden regular la respuesta inmunitaria del sistema inmunitario humano, mejorar la capacidad de estrés de las células inmunitarias y potenciar el efecto bactericida de las células inmunitarias.

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La relación de mejora de oxígeno (OER) o efecto de mejora de oxígeno en radiobiología se refiere a la mejora del efecto terapéutico o perjudicial de la radiación ionizante debido a la presencia de oxígeno. La OER se define tradicionalmente como la relación de las dosis de radiación durante la falta de oxígeno en comparación con la ausencia de falta de oxígeno para el mismo efecto biológico. La OER máxima depende principalmente de la densidad ionizante o LET de la radiación. La radiación con mayor LET y mayor eficacia biológica relativa (RBE) depende menos del oxígeno en los tejidos de células de mamíferos. Se ha demostrado que la radiación LET alta, como las partículas alfa, tiene valores OER de casi 1, lo que indica que el oxígeno casi no tiene efecto sobre la sensibilidad celular a la radiación.

Los estudios han demostrado que los iones pesados ​​superan la radiorresistencia tumoral causada por la sobreexpresión de Bcl-2, las mutaciones de p53 y la hipoxia intratumoral, y poseen un potencial antiangiogénico y antimetastásico. [27]. Después de la irradiación con fotones, la supervivencia y la viabilidad de las células normóxicas fueron significativamente menores que las de las células hipóxicas en todas las dosis analizadas. Por el contrario, la muerte celular inducida por el emisor alfa Bi-213 anti-EGFR-MAb resultó ser independiente de la oxigenación celular [28]. Además, los estudios demostraron que el emisor de partículas de alta LET Ra-223 es más adecuado para el tratamiento de células tumorales hipóxicas que la irradiación con un electrón Auger/ - o el emisor beta de baja LET Re-188 [ 29].

Los iones de carbono, debido al mecanismo de daño directo del ADN que emplean, también son relativamente independientes del ciclo celular y la oxigenación, y pueden usarse para tratar enfermedades hipóxicas y radiorresistentes [30]. Huang y sus colaboradores realizaron una comparación directa de los efectos de la radiación de fotones, protones e iones de carbono en condiciones normóxicas e hipóxicas. Se irradiaron cuatro líneas de células tumorales humanas con 4 Gray (dosis física), y todos los tipos de radiación pudieron inhibir significativamente la formación de colonias de células tumorales en normoxia. Sin embargo, la eficacia de la radiación de fotones y protones se vio afectada por la hipoxia. La radiación de iones de carbono todavía podría inhibir la formación de colonias [31].

Aunque la afirmación general es que el daño de LET alto es menos sensible a los niveles de oxígeno, se informó que las células deficientes en la reparación del ADN eran más sensibles a la radiación de LET alto en condiciones hipóxicas que en los controles de tipo salvaje. Los hallazgos sugieren que la reparación del daño inducido por radiación de alta LET en condiciones hipóxicas requiere no solo la vía de reparación de HR sino también la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP). Este estudio sugiere que la inhibición de la reparación del ADN puede ser una estrategia potencial para aumentar la eficacia de la radioterapia con iones de carbono cuando se dirige a las regiones hipóxicas de un tumor [32].

En contraste con los estudios mencionados anteriormente, se afirmó que el oxígeno no tiene una influencia directa en el daño del ADN inducido por la radiación por diferentes calidades de radiación y que la hipoxia no limita el daño del ADN inducido por Ra-223, Re-188 , o Tc-99m. Los efectos de la radiación dependientes de la dosis fueron comparables para los emisores alfa y los emisores de electrones de alta y baja energía [33].

4. La inmunidad antitumoral puede desencadenarse mediante la abolición de tumores mediada por radioterapia

La RT se usa ampliamente con intención curativa o paliativa en el manejo clínico de múltiples cánceres. Aunque su objetivo principal es la eliminación directa de células tumorales, la creciente evidencia sugiere que la radiación puede alterar el tumor para convertirlo en un medio inmunoestimulador. Los primeros informes describieron la eliminación de las lesiones no irradiadas después de la irradiación con fotones de otras lesiones tumorales. El fenómeno se denominó "efecto abscopal" [4,5], un efecto que más tarde se atribuyó a la inducción de inmunidad antitumoral [34]. Los efectos abscopales debidos a la irradiación sola siguen siendo fenómenos raros en las clínicas e implican un equilibrio de los efectos inmunogénicos e inmunosupresores de la radiación. Clínicamente, si los tratamientos de radiación pueden optimizarse para promover la inmunidad antitumoral, esto podría aumentar las probabilidades de lograr el control local del cáncer y combatir el crecimiento de micrometástasis.

Un número considerable de informes abordaron este problema, y ​​los datos experimentales podrían indicar que el daño tisular inducido por la radiación de fotones desencadena la producción de señales genéricas de "peligro" que movilizan el sistema inmunitario innato y adaptativo. El microambiente peligroso engendra una respuesta inmunitaria específica de antígeno mediada por DC [35–37]. Varios artículos de revisión recopilaron información sobre el impacto de la RT en la inmunidad tumoral, incluidos los antígenos asociados a tumores, las células presentadoras de antígenos, los mecanismos efectores y el microambiente tumoral [38,39]. Las interacciones entre la radiación y la respuesta inmunitaria son complicadas, y para optimizarlas será necesario evaluar la respuesta inmunitaria a la radioterapia a nivel del paciente y encontrar enfoques que permitan predecir la interacción de la inmunoterapia con la radioterapia. Esto puede permitir el desarrollo de regímenes de radioterapia más adecuados para la combinación con inmunoterapia [40].

La interrelación entre la radiación y la respuesta inmunitaria puede funcionar en ambos sentidos. En un interesante estudio bibliográfico de estudios preclínicos y clínicos, Vanneste y sus colaboradores analizaron los efectos del factor de aumento de radiación de la inmunoterapia en el tumor local en comparación con otros sensibilizadores de radiación tradicionales. Sus resultados implican que para la misma dosis de RT, se logró un mayor control local con una combinación de inmunoterapia y RT en entornos preclínicos. Por lo tanto, sugieren el uso de RT e inmunoterapia combinadas para mejorar el control tumoral local en entornos clínicos sin exacerbar las toxicidades [41].

5. Activación de la inmunidad antitumoral por PRT de tumores

El tratamiento del cáncer con radiación de partículas plantea varias preguntas importantes:

1. ¿Puede la destrucción de tumores mediada por partículas alfa, protones e iones pesados ​​desencadenar inmunidad antitumoral?

2. ¿Es la radiación basada en partículas más eficiente que la radiación de fotones a este respecto?

3. ¿Se puede aumentar aún más la inmunidad antitumoral inducida por la radiación mediante la manipulación de la respuesta inmunitaria?

Para responder a estas preguntas, se realizaron estudios utilizando radiación de partículas y midiendo la inmunidad antitumoral. La inmunidad antitumoral en sistemas experimentales se puede determinar mejor in vivo mediante la inducción de resistencia a un desafío de células tumorales después de la destrucción del tumor primario y la aparición de linfocitos que pueden matar células tumorales específicamente. In vitro, los efectos dependientes de la radiación sobre la función inmunitaria pueden observarse mediante la manifestación de cambios relacionados con la inmunidad en las células tumorales. En los seres humanos, el último signo de activación inmunitaria dependiente de la radiación es el efecto abscopal.

La aplicación de la inmunidad antitumoral después de la destrucción del tumor mediada por partículas alfa se informó en varios estudios con diferentes fuentes radiactivas.

El análisis de la actividad antitumoral dependiente de la respuesta inmunitaria después de tratamientos con partículas alfa intratumorales reveló que la radioterapia basada en Ra-224-, DaRT, ofrece una técnica para eliminar células malignas locales y distantes, independientemente de su estado de replicación, al estimular inmunidad antitumoral a través del suministro de antígenos tumorales del tumor destruido [42].

En una serie de experimentos, se trataron ratones con adenocarcinoma DA3 débilmente inmunogénico o carcinoma de colon CT26 altamente inmunogénico con cables cargados con Ra224- (semillas DaRT). En ambos tipos de tumores, el crecimiento tumoral se retrasó significativamente en los ratones tratados con radiación alfa y los animales desarrollaron resistencia a un desafío tumoral. En el modelo DA3 altamente metastásico, el tratamiento redujo la prevalencia de metástasis pulmonares del 93 % en los ratones de control al 56 % en el grupo DaRT [43].

Los tratamientos con partículas alfa podrían aumentar la probabilidad de una respuesta inmune, lo que puede conducir a efectos abscopales. En un paciente con SCC de piel tratado con semillas cargadas con Ra-224- intratumoral, la reducción de la lesión fue evidente después de 28 días y se observó una remisión completa de la lesión tratada después de 76 días. También desaparecieron otras dos lesiones a distancia no tratadas, que podrían estar asociadas a una respuesta inmunomediada. Un año después del tratamiento se observó una remisión completa de la lesión tratada y regresión espontánea de las lejanas no tratadas [23].

Utilizando la irradiación con bismuto-213 de adenocarcinoma murino MC-38, se demostró que se inducía una respuesta protectora antitumoral mediada por células T específicas del tumor. Por lo tanto, la irradiación puede estimular la inmunidad adaptativa, provocar una protección antitumoral eficaz y, por lo tanto, es un inductor inmunogénico de la muerte celular [44]. Urbanska et al. [45] comunicaron otra demostración de inmunoestimulación y abolición de tumores basada en la radiación alfa. Las nanopartículas diseñadas para atacar el receptor de melanocortina-1 expresado en el melanoma (melanoma B16) se cargaron con el emisor de partículas alfa, Actinium-225. El tratamiento de ratones con melanoma B16- produjo cambios en las fracciones de células T CD8 vírgenes y activadas, células Th1 y T reguladoras, células dendríticas inmaduras, monocitos, macrófagos MΦ y M1 y células asesinas naturales activadas, en el microambiente tumoral. El tratamiento también reguló al alza el genoma de las citoquinas inflamatorias y las vías inmunitarias adaptativas [45].

También se informó que la radiación de iones de carbono y protones estimula la respuesta inmune después del tratamiento de tumores. La mayoría de estos estudios informan sobre el aumento de los componentes relacionados con la respuesta inmunitaria en las células tumorales in vitro en lugar de la estimulación directa de la inmunidad antitumoral específica in vivo.

La expresión de los TAA asociados con HLA, ICAM-1-, calreticulina y clase MHC 1-, que son importantes en el reconocimiento de las células diana por parte de las células T, se analizó después de la radiación de protones. La radiación de protones de las células cancerosas de próstata, mama, pulmón y cordoma aumentó la expresión de estos elementos de modulación inmunogénica. Además, el grado de regulación positiva de estas moléculas fue similar al observado después de una exposición equivalente a la radiación de fotones [46]. En un estudio similar, los investigadores compararon la expresión de calreticulina (ecto-CRT) en múltiples líneas celulares de carcinoma humano después de la irradiación con protones e iones de carbono en comparación con la radiación con fotones. La calreticulina es un indicador importante de la muerte de células inmunitarias (DCI).

Los tres tipos de radiación aumentaron la exposición de ecto-CRT, con la radiación de protones y fotones igualmente efectiva, mientras que los iones de carbono revelaron una efectividad diferente en comparación con los fotones y protones [47]. Durante y Formenti [48] argumentan que la radiación de partículas puede ser más efectiva que los rayos X cuando se usa en combinación con inmunoterapia. Los protones y los iones pesados ​​tienen ventajas físicas en comparación con los rayos X y reducen el daño a los linfocitos sanguíneos que se requieren para una respuesta inmunitaria eficaz.

Otro ejemplo de la complicada interrelación entre la radiación y los componentes de la respuesta inmunitaria y su efecto sobre el desarrollo de tumores se reveló en un interesante estudio de Beheshti y colaboradores [49]. Descubrieron que los tumores derivados del carcinoma de pulmón de Lewis murino (LLC) se desarrollan más rápido en los adolescentes singénicos (68 días) en comparación con los ratones C57BL/6 viejos (736 días). Estas diferencias se intensificaron aún más con la irradiación de protones de todo el cuerpo, con una mayor inhibición en tumores desarrollados en ratones viejos. A través del análisis de redes, se reveló que dos citocinas clave, TGFb1 y TGFb2, contribuyen al avance tumoral más lento observado en los ratones viejos irradiados con protones en comparación con los ratones viejos no irradiados [49].

En un ensayo clínico, Brenneman et al. [50] presentaron datos sobre un efecto abscopal en el sarcoma retroperitoneal (RPS) metastásico inoperable tratado con radiación de protones. Un paciente con RPS de células redondas sin clasificar, metastásico e inoperable fue tratado con radioterapia paliativa de protones solo en el tumor primario. Después de completar la radioterapia, el paciente demostró una regresión completa de todas las metástasis no irradiadas y una respuesta casi completa de la lesión primaria sin terapia adicional.

6. potenciación de la inmunidad antitumoral mediada por radiación de partículas por inmunomanipulación

Para maximizar la eliminación del cáncer y la prevención de los mecanismos de escape del tumor, se probaron combinaciones de radiación de partículas y agentes inmunomoduladores, capaces de potenciar la respuesta inmunológica, en entornos preclínicos y clínicos.

Estos estudios incluyen el uso de lo siguiente:

1. Agentes que estimulan los componentes de la respuesta inmune. Estos incluyen inmunoadyuvantes microbianos o químicos, vacunas contra tumores y citocinas. Dichos inmunoestimuladores pueden promover la actividad de las células dendríticas y/o los linfocitos T.

2. Agentes que inhiben células y moléculas que suprimen respuestas inmunitarias antitumorales. Estos incluyen agentes que inhiben la función o agotan las células inmunosupresoras, como las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) o las células T reguladoras (Tregs), o inhibidores de la función supresora de las moléculas del punto de control inmunológico (CTLA-4, PD{ {4}} y PD L1).

3. Transferencia adoptiva de linfocitos T antitumorales o anticuerpos.

6.1. Agentes que estimulan los componentes de la respuesta inmunitaria

6.1.1. inmunoadyuvantes

La familia de receptores tipo Toll se expresa principalmente en las células inmunitarias, donde detecta patrones moleculares asociados a patógenos e inicia una respuesta inmunitaria innata. Los agonistas (ligandos) de los receptores tipo Toll (TLR) demuestran ser una promesa terapéutica como adyuvantes inmunológicos para la inmunoterapia contra el cáncer. La ligadura de los receptores tipo Toll da como resultado la inducción de fuertes respuestas inmunitarias que pueden estar dirigidas contra antígenos asociados a tumores. Hoy en día, se sabe que 13 TLR distintos se expresan en mamíferos (10 en humanos), y se han identificado proteínas de la familia TLR en organismos evolutivamente distantes, incluidos peces y plantas.

Los agonistas de TLR se incluyeron en la lista del Instituto Nacional del Cáncer de agentes inmunoterapéuticos con el mayor potencial para curar el cáncer. Hasta la fecha, las agencias reguladoras de EE. UU. han aprobado tres agonistas de TLR para su uso en pacientes con cáncer. Además, el potencial de los ligandos TLR hasta ahora experimentales para mediar efectos inmunoestimuladores clínicamente útiles se ha investigado ampliamente en los últimos años. Se publicó un resumen de los avances clínicos y preclínicos recientes en el desarrollo de agonistas de TLR para el tratamiento del cáncer [51]. Los efectos de la estimulación de TLR en el cáncer, la expresión de varios TLR en diferentes tipos de tumores y el papel de los TLR en la inmunidad contra el cáncer y el rechazo tumoral también se analizaron en una revisión reciente [52].

Uno de los agonistas de TLR aprobados para el tratamiento del cáncer es el imiquimod (agonista de TLR7) (una pequeña imidazoquinolina no nucleósido conocida originalmente como S-26308 o R-837). Al igual que otras imidazoquinolinas (p. ej., S-27609), el imiquimod resultó actuar in vivo como un potente inductor de citocinas inmunoestimuladoras, incluidas IFN, TNF e interleucina (IL)-1 e IL{{6 }}, y para ejercer efectos antitumorales consistentes.

Los oligodesoxinucleótidos que contienen CpG no metilados son fuertes agonistas de TLR (TLR9) y activadores de la inmunidad antitumoral y la función de las células dendríticas. CpG se usó en muchos estudios en combinación con casi todas las modalidades de abolición y se encontró que aumenta significativamente la respuesta inmune antitumoral desencadenada por la destrucción del tumor por abolición [6]. Las vías de señalización intracelular que vinculan la ligadura de TLR con la activación inmunitaria y dónde y cómo los TLR reconocen sus objetivos se abordaron en el siguiente artículo [53].

TLR3 reconoce dsRNA o su ligando sintético poliinosínico: ácido policitidílico [poli (I:C)] y es responsable principalmente de la defensa contra infecciones virales. El poli(I:C) agonista de TLR3 es un potente adyuvante inmunitario como resultado de sus actividades agonistas sobre TLR-3, MDA5 y RIG-I. Poly (I:C) se desarrolló para imitar la infección por patógenos y estimular la activación del sistema inmunitario para promover la terapia contra el cáncer. Aunque los TLR se identificaron por primera vez en células del sistema inmunitario, estudios recientes muestran que también pueden expresarse en células tumorales.

En estudios preclínicos y clínicos, poli (I: C) y su derivado poli-ICLC se usaron como adyuvantes de vacunas contra el cáncer y se descubrió que mejoraban las respuestas inmunitarias antitumorales y contribuyeron a la eliminación del tumor en modelos de tumores animales y pacientes [54]. Los agonistas de TLR3 modificados (Ampligen®, Hiltonol®, poly ICLC) ya se están utilizando en estudios clínicos para la terapia del cáncer como agentes únicos o en combinación con otros medicamentos. Los agonistas de TLR30 pueden inducir la apoptosis y activar el sistema inmunitario al mismo tiempo, lo que convierte a los ligandos de TLR3 en una opción terapéutica atractiva para el tratamiento del cáncer [55,56].

Se informó que poli (I: C) complejado con polietilenimina (BO-112) causa apoptosis de células tumorales. El tratamiento intratumoral con BO-112 de tumores subcutáneos de ratón condujo a un notable control local de la enfermedad dependiente del tipo-1 interferón e interferón gamma [57] y se administró a pacientes con cáncer en combinación con inhibidores de puntos de control con efectos prometedores [ 58]

6.1.2. Agentes que inhiben las células inmunosupresoras: MDSC y/o Tregs

Las células inmunitarias del huésped con un fenotipo supresor representan un obstáculo importante para el éxito de la inmunoterapia del cáncer metastásico. Entre las células supresoras, Tregs y MDSC aumentan significativamente en huéspedes con tumores malignos avanzados.

Tregs, en la mayoría de los cánceres, juegan un papel central en la contribución a la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, se cree que los mecanismos de supresión mediados por Treg contribuyen significativamente al fracaso de las terapias actuales que se basan en la inducción o potenciación de las respuestas antitumorales. El agotamiento de Tregs por anti-CD25, anti-FoxP3 o ciclofosfamida puede servir para aumentar la inmunidad antitumoral [59]. Las MDSC son una población heterogénea de células mieloides inmaduras que aumentan en muchos tipos de cáncer. Las MDSC desempeñan un papel central en la supresión del sistema inmunitario del huésped a través de mecanismos como la arginasa-1 y la liberación de factores inmunosupresores como las especies reactivas de oxígeno (ROS), el óxido nítrico (NO) y las citoquinas. Se descubrió que el bloqueo del reclutamiento de MDSC mediante el bloqueo de los receptores de quimiocinas, la diferenciación de MDSC en macrófagos y el bloqueo de la función de MDSC son esenciales para una inmunoterapia antitumoral eficaz [60].

6.1.3. Inhibidores de las vías de supresión inmunitaria: bloqueo de puntos de control

En los últimos años, la inmunoterapia contra el cáncer ganó impulso cuando se informó el beneficio terapéutico de los anticuerpos monoclonales contra los puntos de control inmunitarios (CTLA-4/CD80/CD86 y PD-1/PD L1). Como seguimiento, se examinaron los efectos antitumorales beneficiosos de combinar inhibidores de puntos de control con varias modalidades de abolición. En 2019, la FDA aprobó la inhibición de la PD-1 como tratamiento de primera línea para pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) metastásico o no resecable, y aprobó pembrolizumab en combinación con platino y fluorouracilo para todos los pacientes con HNSCC y pembrolizumab como agente único para pacientes con HNSCC cuyos tumores expresan un PD-L1. Estas aprobaciones marcaron las primeras nuevas terapias para estos pacientes desde 2006, así como las primeras aprobaciones inmunoterapéuticas para esta enfermedad [61]. Los inhibidores de PD1/PD-L1 incluyen péptidos, compuestos químicos de molécula pequeña y anticuerpos. Varios anticuerpos aprobados dirigidos a PD-1 o PD-L1 han sido patentados con buenos efectos curativos en varios tipos de cáncer en prácticas clínicas. Si bien la terapia de anticuerpos actual enfrenta un cuello de botella en el desarrollo, algunas compañías han intentado desarrollar pruebas complementarias de PD-L1 para seleccionar pacientes con un mejor potencial de diagnóstico [62].

Dada la tasa de respuesta inferior de las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI), los investigadores realizaron un trabajo extenso y demostraron que las terapias de ICI estaban influenciadas por una combinación de biomarcadores predictivos relacionados con la genómica, la expresión de puntos de control inmunitarios, algunas características en el microambiente y el microbioma intestinal [63 ].

6.2. La radioterapia de partículas en combinación con inmunoestimulantes puede lograr un mayor nivel de control tumoral de lesiones primarias y metástasis

Dada la activación de la inmunidad antitumoral específica tras la destrucción del tumor por el DaRT basado en radiación alfa, se llevó a cabo una serie de experimentos para examinar cómo es factible reforzar este efecto mediante la manipulación de la respuesta inmunitaria. La combinación de la radiación alfa intratumoral con el agonista de TLR, CpG, dio como resultado un mejor control del tumor primario y la eliminación de las metástasis pulmonares en ratones portadores del adenocarcinoma DA3 débilmente inmunogénico [42].

En estudios sucesivos, los esfuerzos para fortalecer la potencia del efecto antitumoral, desencadenado por la abolición del tumor con semillas cargadas con Ra-224-, se llevaron a cabo con dos enfoques: (1) neutralización de células inmunosupresoras como las células T reguladoras (Tregs) y células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y (2) potenciar la respuesta inmunitaria mediante inmunoadyuvantes. Se insertaron semillas cargadas con Ra-224-en tumores de adenocarcinoma mamario DA3, y los ratones también se trataron con el inhibidor de MDSC (sildenafilo), o el inhibidor de Treg (ciclofosfamida en dosis bajas), o el agonista de TLR-9, CpG, o una combinación de estos inmunomoduladores. Una combinación de las cuatro terapias condujo a un rechazo completo de los tumores primarios ya la eliminación de las metástasis pulmonares. El tratamiento con inhibidores de DaRT y Treg o MDSC (sin CpG) también dio como resultado una reducción significativa del tamaño del tumor, una carga metastásica pulmonar reducida y una supervivencia prolongada en comparación con los controles correspondientes [64].

Se adoptó un enfoque similar en un estudio en el que se investigaron estrategias inmunomoduladoras para potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral inducida por DaRT en el modelo de ratón CT26 con cáncer de colon. La DaRT utilizada en combinación con el agonista de TLR9 CpG, el agonista de TLR3, poli I:C o con el agonista de TLR1/2 XS15, retrasó el crecimiento tumoral y aumentó las tasas de rechazo tumoral, en comparación con la DaRT sola. La radiación alfa con CpG o XS15 curó al 41 por ciento y al 20 por ciento de los ratones, respectivamente. Cuando se aplicó DaRT en combinación con CpG, el inhibidor de Treg ciclofosfamida y el inhibidor de MDSC sildenafilo, la tasa de curación aumentó del 41 al 51 por ciento de los animales. Los animales curados rechazaron un desafío de células CT26 pero no de células DA3 (cáncer de mama), y mediante experimentos de transferencia pasiva, se demostró que los ratones curados albergan linfocitos anti-CT26 específicos. [sesenta y cinco]. Los estudios mencionados anteriormente se ampliaron a modelos de células tumorales e inmunoestimuladores adicionales. Se expusieron tumores derivados de cáncer de mama triple negativo (4T1), pancreático (Panc02) y carcinoma de células escamosas (SQ2) a semillas de DaRT cargadas con Ra-224-e inmunoestimulación. Se usó la administración intratumoral de poli(I:C)-polietilenimina (poli(I:C)-PEI) para activar los receptores similares a RIG-1-(RLR), y se usó poli(I:C) sin PEI para activar TLR. Poly (I:C), con o sin PEI, antes de que DaRT retrasara el crecimiento de los tumores y provocara una actividad antitumoral específica. Los tratamientos con un inhibidor de células T reguladoras o el fármaco epigenético, decitabina, intensificaron las manifestaciones antitumorales de la combinación de DaRT y poli (I: C)-PEI y aumentaron las tasas de supervivencia debido a la eliminación de metástasis pulmonares [66].

En un estudio reciente, examinamos la destrucción tumoral y la activación de la inmunidad antitumoral sistémica en ratones con tumores sólidos de carcinoma de células escamosas (SQ2) murino mediante semillas cargadas con Ra-224-en combinación con poli(I:C)-PEI o anti- PD-1 o ambos. Se registró el desarrollo del tumor y se evaluó la inmunidad antitumoral. Las semillas cargadas con Ra-224- subcutáneas (DaRT) y anti-PD-1 retardaron de manera efectiva la progresión del tumor en comparación con DaRT solo, y el efecto más fuerte se logró con una combinación de DaRT y Poly (I: C), y anti-PD-1.

Los efectos antitumorales de la radiación alfa y la inmunomanipulación también se validaron en un sistema experimental de ratones con modelos murinos de mieloma múltiple que expresan el antígeno tumoral CD138 y ovoalbúmina (OVA). Los animales fueron tratados con el emisor alfa, bismuto-213, acoplado a un anticuerpo anti-CD138, seguido de una transferencia adoptiva de células T CD8 plus específicas de OVA (células T CD8 plus OT-I). Se observó un control significativo del crecimiento tumoral y una mejor supervivencia en los animales tratados con el tratamiento combinado [67].

En un estudio importante, se comparó la radiación de iones de carbono y de fotones en cuanto a sus capacidades para estimular la inmunidad antitumoral sola y en combinación con inhibidores de puntos de control. Los ratones con osteosarcoma avanzado (LM8) presentaban dos lesiones tumorales, y una de ellas fue irradiada con iones de carbono o rayos X en combinación con dos inhibidores de puntos de control inmunitarios (CPI) (anti-PD-1 y anti-CTLA{ {6}}). El protocolo combinado de iones de carbono e inhibidores de puntos de control inmunitarios administrados secuencialmente fue el más eficaz para retardar el crecimiento del tumor no irradiado (tumor abscopal). La combinación de inmunoterapia con ambos tipos de radiación esencialmente suprimió la metástasis, siendo más eficientes los iones de carbono. El tratamiento con iones de carbono solo también redujo la cantidad de metástasis pulmonares de manera más eficiente que las radiografías. El examen de los tumores abscopales en animales tratados con combinación de radiación y CPI reveló un aumento de la infiltración de células CD8 plus [68].

7. Resumen

Los estudios resumidos en esta revisión muestran claramente que la abolición de tumores sólidos mediada por radiación de partículas puede promover una inmunidad antitumoral específica en animales de experimentación y la manifestación de efectos abscopales en pacientes con cáncer. Además, dichas respuestas inmunitarias pueden potenciarse mediante inmunoadyuvantes, mediante la inhibición de las células inmunosupresoras y mediante inhibidores de puntos de control que facilitan la funcionalidad de las células inmunitarias antitumorales. Tales actividades de la respuesta inmunitaria actúan para eliminar las células tumorales residuales en los sitios del tumor y en los lugares metastásicos remotos.

Si la radiación de partículas de alta LET es mejor que la radiación de baja LET para convertir el tumor en un inmunógeno es todavía un tema abierto. Sin embargo, los hallazgos de que la radiación de partículas puede ejercer sus efectos en condiciones hipóxicas es una ventaja también desde la perspectiva de la facilitación de la inmunidad antitumoral. Otro punto a tener en cuenta, aunque debe corroborarse desde el punto de vista inmunológico, es que la radiación de partículas podría causar menos daño a los tejidos circundantes y los vasos sanguíneos que llevan las células inmunitarias al sitio del tumor.

Por lo tanto, la radiación alfa intratumoral, la radiación de protones y los iones de carbono deben ser altamente considerados para el tratamiento del cáncer metastásico en combinación con agentes inmunomoduladores.

Contribuciones de autor:

Todos los autores han contribuido por igual. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos:

Esta investigación no recibió financiación externa.

Expresiones de gratitud:

Los autores agradecen a Tomer Cooks, Universidad Ben Gurion, Israel, por sus importantes comentarios sobre esta revisión.

Conflictos de interés:

YK e IK son consultores de Alpha Tau Medical, Tel Aviv, Israel.

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