Reguladores al alza de la telomerasa y los supresores de tumores: enfoque en las intervenciones antienvejecimiento, parte 1

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TC RESUMEN:La mayoría de las poblaciones humanas están experimentando una transición demográfica en cuanto a su estructura de edad. Esta transición se refleja en las enfermedades crónicas no transmisibles que figuran entre los principales contribuyentes a la carga de morbilidad. Teniendo en cuenta que el proceso de envejecimiento es un factor de riesgo importante para tales afecciones, comprender los mecanismos subyacentes al envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad es fundamental para desarrollar estrategias que impacten en la salud humana a nivel de población y/o individuo. Se demostró que dos aspectos diferentes del proceso de envejecimiento (a saber, el acortamiento de los telómeros y la acumulación de daños en el ADN) interactúan y tienen un impacto positivo en la supervivencia media de los ratones. Sin embargo, aún no se han discutido las estrategias destinadas a traducir dicho conocimiento en beneficios reales para la salud humana. En este manuscrito, presentamos exposiciones potenciales que son adecuadas para intervenciones a nivel poblacional y contextualizamos los roles de la población (basados ​​en exposiciones conductuales) y las intervenciones antienvejecimiento a nivel individual (basadas en la administración de moléculas pequeñas) en diferentes niveles de enfermedad. prevención. Sugerimos exposiciones como el consumo moderado de vino. reducir la ingesta de calorías y un estilo de vida activo es potencialmente útil para la prevención primordial y primaria, mientras que las moléculas pequeñas que activan la telomerasa y/o las respuestas de supresión tumoral son más adecuadas para la prevención secundaria y terciaria (aunque son importantes para la prevención primaria en subgrupos de población específicos). También indicamos la necesidad de estudiar los impactos, sobre el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad, de diferentes combinaciones de estas exposiciones en ensayos controlados aleatorios bien realizados, y proponemos la aleatorización mendeliana como una alternativa valiosa para recopilar información en poblaciones humanas sobre los efectos de posibles intervenciones antienvejecimiento.

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Palabras clave:Envejecimiento, Telomerasa, Supresión tumoral, Intervenciones a nivel poblacional, Niveles de prevención de enfermedades

Las deficiencias y enfermedades relacionadas con la edad se encuentran actualmente entre las causas más frecuentes de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Condiciones como las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la diabetes representan una parte importante de la carga de morbilidad en la mayoría de los países, ya que la estructura de edad de las poblaciones humanas ha cambiado y continúa cambiando hacia un aumento en la proporción del grupo de edad avanzada. (como consecuencia del aumento de la esperanza de vida y la disminución de las tasas de fecundidad)[1]. Aunque no es el único factor de riesgo para tales condiciones, el proceso de envejecimiento en sí mismo es una causa fundamental y más predecible de las deficiencias que tienden a ocurrir en los ancianos. Por lo tanto, las intervenciones que se dirigen a los mecanismos subyacentes del proceso de envejecimiento fisiológico son prometedoras para el tratamiento y la prevención (al menos parcial) de las enfermedades relacionadas con la edad.Existen varios mecanismos evidenciados para causar o favorecer el envejecimiento, los cuales recientemente han sido integrados como causas contribuyentes del proceso multifactorial denominado envejecimiento. En este sentido, las características del envejecimiento propuestas son mecanismos que actúan principalmente a nivel molecular o celular, dando como resultado el envejecimiento a nivel del organismo por los efectos acumulativos de cada factor individual, así como por una interacción bastante compleja entre dos o más de estos [2]. ].crecimiento del pene cistancheA pesar de reconocer la complejidad y la naturaleza multifactorial del proceso de envejecimiento tal como se entiende actualmente, este manuscrito se centrará en la biología de los telómeros y, más específicamente, en la interacción entre la longitud de los telómeros y las respuestas de supresión tumoral con respecto a la función de las células madre adultas (ASC). Esto se justifica por el hecho de que la biología de los telómeros se encuentra entre los mecanismos de envejecimiento mejor establecidos y más estudiados, cuya importancia se puede observar en el hecho de que el Premio Nobel de Medicina y Fisiología de 2009 fue otorgado a los descubridores de la telomerasa [3]. Además, se consideran dos características más del envejecimiento, así como su interacción: la acumulación de daños en el ADN (aquí discutido con respecto a las respuestas de supresión de tumores) y el agotamiento de ASC; por lo tanto, se aborda al menos una parte de la compleja interacción entre diferentes factores causales del envejecimiento.

Telómeros, supresión de tumores y ASC en el envejecimiento y el cáncer: una descripción general

Los telómeros son repeticiones de ADN ricas en guanina (5' TTAGGGG 3') en tándem ubicadas en los extremos de los cromosomas eucarióticos en asociación con un complejo proteico llamado refugio [4]. La integridad de los telómeros es esencial para evitar que los extremos de los cromosomas se reconozcan como roturas de ADN de doble cadena y se fusionen [5]. Debido a la incapacidad de la maquinaria celular para replicar los extremos de los cromosomas lineales (es decir, el problema de la replicación final)[6] ya otros fenómenos como el estrés oxidativo [7], los telómeros se acortan tras cada división celular. En algunos tipos de células, incluidas las células madre embrionarias, las células madre de la línea germinal y las ASC, la actividad de un complejo de ribonucleoproteína llamado telomerasa contrarresta el acortamiento de los telómeros al alargar estas estructuras a través de la transcripción inversa de novo [8, 9]. La telomerasa se compone principalmente de dos subunidades: la transcriptasa inversa de la telomerasa (codificada por TERT -EntrezGene ID:7015), cuya expresión es el principal factor limitante de la actividad de la telomerasa (ya que el otro componente se encuentra en niveles variables en varios tejidos) . Esta subunidad cataliza la reacción basada en una plantilla de ARN llamada componente de ARN de telomerasa (codificado por TERC-EntrezGene ID: 7012). La disfunción de los telómeros (causada por el acortamiento progresivo de los telómeros o el desoperculado de los telómeros) desencadena respuestas de supresión tumoral (apoptosis y/o senescencia), lo que limita la viabilidad celular. En las ASC, los niveles de telomerasa son suficientes solo para retrasar el acortamiento de los telómeros [10], lo que da como resultado que las ASC finalmente alcancen un estado crítico de longitud de los telómeros con el tiempo. Teniendo en cuenta las funciones fundamentales de las ASC en el mantenimiento de la homeostasis del organismo mediante la promoción de la autorrenovación de los tejidos, el acortamiento de los telómeros desempeña un papel importante en el envejecimiento del organismo y las enfermedades relacionadas con la edad al limitar la viabilidad de las ASC.beneficios de la salsa cistancheDe hecho, un elegante estudio con ratones transgénicos mostró que la eliminación de células senescentes [es decir, pl6(Ink4a)-positivas] puede prolongar la vida útil no solo al prevenir o retrasar la disfunción tisular, sino también al aliviar las deficiencias ya establecidas relacionadas con la edad [11].

Se evidenció que muchas condiciones relacionadas con la edad tienen disfunción de los telómeros como un factor causal importante. De hecho, una colección de trastornos relacionados con los telómeros recientemente denominados "síndromes de los telómeros" se propuso como importante para comprender las enfermedades relacionadas con la edad [12]. En este sentido, es importante señalar que la biología de los telómeros también juega un papel fundamental en el cáncer. La inestabilidad genómica provocada por la disfunción de los telómeros predispone en gran medida a la acumulación de mutaciones y, en consecuencia, a adquirir características tumorigénicas [13]. Además, la actividad de la telomerasa es el principal mecanismo de inmortalización de los tumores (está presente en aproximadamente el 85 % -90 % de los cánceres humanos)[14,15], por lo que es un biomarcador de cáncer muy prevalente. De hecho, tanto la disfunción de los telómeros como la actividad de la telomerasa se consideran dos características del cáncer [16]. Por lo tanto, la exposición ilustra la interacción entre la biología de los telómeros y la supresión de tumores en las deficiencias relacionadas con la edad (especialmente en lo que respecta a la falla en la autorrenovación de los tejidos) y el cáncer, con la capacidad de la maquinaria de supresión de tumores para detectar telómeros críticamente acortados que juegan un papel crucial en el " equilibrio" entre estas dos condiciones relacionadas con la edad con respecto a la disfunción de los telómeros. Tal interacción se discutió con más detalle en otra parte en el contexto de la disqueratosis congénita (un síndrome de los telómeros) [17].

Longitud de los telómeros y supresión de tumores: posibles efectos antienvejecimiento

Una de las primeras nociones de que los extremos de los cromosomas estaban relacionados de alguna manera con la capacidad de las células para dividirse in vitro se formalizó en una teoría del envejecimiento in vitro publicada hace más de 30 años [18]. Entre las primeras evidencias experimentales sólidas del papel de los telómeros en el envejecimiento, se pueden citar los estudios in vitro de fibroblastos humanos, que demostraron que el acortamiento de los telómeros se produce durante los pases en serie [19] y que la longitud inicial de los telómeros predice la capacidad de replicación in vitro [20 ]. Es importante señalar que, en ese momento, las funciones de la supresión tumoral en la inducción de la senescencia dependiente del acortamiento de los telómeros (que se demostró que depende de las proteínas del punto de control del daño del ADN, como p53 y RB, codificadas por TP53 y RB1; EntrezGene ID: 7157 y 5925, respectivamente) ya estaban siendo reconocidos [21].dosis de cistanche tubulosa redditPosteriormente, se demostró que la introducción de la expresión de TERT reconstituye la actividad de la telomerasa y prolonga la vida útil (concomitantemente con telómeros más largos, división celular vigorosa y senescencia reducida) de las células humanas normales in vitro [22-24].

Aunque se podrían citar varios estudios de diferente naturaleza, dos estudios emblemáticos en ratones proporcionaron evidencia invaluable relevante para esta discusión. Uno de ellos usó una elegante estrategia de ingeniería genética que permitió la reactivación inducible de TERT en ratones nulos de telomerasa de última generación (es decir, animales con deficiencia de telómeros) para demostrar que la telomerasa puede revertir la degeneración del tejido relacionada con la edad en varios órganos (p. ej., testículos , bazo e intestinos), entre los que destaca el tejido neural (que se considera un tejido de bajo recambio)[25]. El otro estudio combinó la expresión constitutiva de TERT en tejidos epiteliales (es decir, bajo la regulación del promotor KRT5 EntrezGene ID: 3852 -) y una mayor expresión (bajo su regulación normal) de genes supresores de tumores [a saber, CDKN2A (EntrezGene ID: 1029) -que codifica las proteínas p16 y Arf- y TP53], dando como resultado ratones resistentes al cáncer de larga vida llamados SUPER-M.cistanche แอ ม เว ย์Estos ratones se usaron para evaluar los efectos de longevidad de la telomerasa en un fondo resistente al cáncer (lo cual es importante dado el riesgo de cáncer asociado con la actividad constitutiva de la telomerasa). se observó [26]. Además, es importante tener en cuenta que ya se ha demostrado que el aumento de la expresión de genes supresores de tumores en ratones protege contra el envejecimiento [27], lo que está de acuerdo con la noción de que los supresores de tumores restringen la proliferación de ASC (retrasando así su agotamiento) y se ha demostrado que reduce o previene la acumulación de ASC con daño en el ADN [28].

Además del hecho de que el estudio con ratones SUPER-M representó una importante contribución a la comprensión de la telomerasa y la supresión de tumores en el envejecimiento y el cáncer, una observación más detallada de los resultados de supervivencia media (como se presentó en una publicación posterior [29]) revela que la telomerasa y la supresión tumoral son modificadores de efecto entre sí tanto en animales en general como libres de cáncer (Tabla 1). De hecho, dicha modificación del efecto ya podría detectarse al comparar las diferencias de supervivencia media de TgTERT-Sp53 con ratones resistentes al cáncer SUPER-M, y el último mostró una diferencia mucho mayor (y, luego, un efecto más fuerte de la telomerasa) que el primero .cuanta cistanche tomarSin embargo, según la tabla 1, también se puede observar que ocurre lo mismo con la supresión tumoral (es decir, tiene un efecto mucho mayor sobre la mediana de supervivencia cuando ocurre junto con la actividad constitutiva de la telomerasa en el epitelio).

Es importante destacar que los valores de la tabla 1 también indican [aunque la mediana de supervivencia en los ratones SUPER-M (en comparación con los ratones Sp53) fue mayor para los animales libres de cáncer] que agregar TgTERT en un fondo resistente al cáncer tiene efectos similares, si no ligeramente mayores. sobre la mediana de supervivencia global. Tal observación permite la especulación de que, si se combina con la resistencia al cáncer, los aumentos en la actividad de la telomerasa (como mínimo) no aumentan el riesgo de cáncer, e incluso podrían tener efectos anticancerígenos modestos. Por otro lado, las diferencias observadas en la mediana de supervivencia de animales en general y libres de cáncer al comparar ratones SUPER-M y Sp53 podrían simplemente indicar que tal aumento en la vida implica que el cáncer es una causa importante de muerte incluso en un entorno de telomerasa y regulación positiva de la supresión tumoral. Tal justificación está de acuerdo con la naturaleza multifactorial del cáncer (con muchas características además de la disfunción de los telómeros y el daño/acumulación de mutaciones en el ADN)[16] y la noción de que la activación de la telomerasa tumorigénica se considera comúnmente como un evento relativamente tardío en la carcinogénesis, que posiblemente ocurre un consecuencia de la inestabilidad genómica provocada, por ejemplo, por la disfunción de los telómeros [13].

Este artículo es un extracto de Envejecimiento y enfermedad • Volumen 5, Número 1, febrero de 2014