La tetrahidroaldosterona urinaria se asocia con FGF23 circulante en formadores de cálculos renales

Abstracto

El espectro de enfermedades con hiperactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAS) o FGF23 circulante elevado se superpone, pero la relación entre la aldosterona y el FGF23 sigue sin aclararse. Aquí, informamos que la activación sistémica de RAS evaluada de manera sensible por la excreción urinaria de tetrahidroaldosterona se asocia con FGF23 C-terminal circulante. Realizamos un análisis retrospectivo en el Registro de cálculos renales de Berna, una cohorte observacional de un solo centro de formadores de cálculos renales. La excreción urinaria del principal metabolito de la aldosterona, la tetrahidroaldosterona, se midió mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas. Las concentraciones de FGF23 en plasma se midieron utilizando un ensayo C-terminal. Se calcularon modelos de regresión para evaluar la asociación de FGF23 en plasma con la excreción de tetrahidroaldosterona en orina de 24 h. Se incluyeron 625 participantes en el análisis. La edad media fue de 47 ± 14 años y el 71 por ciento eran hombres. El FG medio estimado fue de 94 ml/min por 1,73 m2. En análisis no ajustados, encontramos una asociación positiva entre el FGF23 plasmático y la excreción de tetrahidroaldosterona en orina de 24 h ( : 0.0027; p=4.2× 10–7). En los modelos de regresión multivariable que se ajustaron por edad, sexo, índice de masa corporal y TFG, esta asociación se mantuvo sólida ( : 0,0022; p=2,1 × 10–5). Las hormonas mineralotrópicas, la excreción de sodio y potasio en orina de 24 h como sustitutos de la ingesta de sodio y potasio, o los fármacos antihipertensivos no afectaron esta asociación. Nuestros datos revelan una sólida asociación de la actividad de RAS con los niveles circulantes de FGF23 en los formadores de cálculos renales. Estos hallazgos están en línea con estudios previos en roedores y sugieren un vínculo fisiológico entre la activación del sistema RAS y la secreción de FGF23.

Palabras clave

FGF23 · Sistema renina-angiotensina · Aldosterona · Tetrahidroaldosterona · Metabolito esteroide.

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Introducción

Las complicaciones cardiovasculares son una causa importante de la alta morbilidad y mortalidad en la enfermedad renal crónica. Tanto la enfermedad cardiovascular como la renal tienen un amplio espectro de etiologías y presentaciones clínicas, pero durante la progresión de cada enfermedad, dos características son la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAS) y un aumento en las concentraciones séricas del factor de crecimiento de fibroblastos. 23 (FGF23) [1].

En pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, se observó una asociación directa entre la aldosterona plasmática y el FGF23, pero casi la mitad de los pacientes tomaban antagonistas de la aldosterona [2]. Sin embargo, en estudios más grandes y más recientes, esta observación no pudo reproducirse [3] [4]. Solo las conexiones indirectas entre RAS y FGF23 están disponibles en estos estudios: la intolerancia hemodinámica de la titulación de los inhibidores de RAS hasta la dosis objetivo se asoció con concentraciones más altas de FGF23 [4]. En pacientes en hemodiálisis, el volumen de ultrafiltración como sustituto del estado del volumen se asocia positivamente con las concentraciones de FGF23 [5].

Nosotros y otros hemos demostrado previamente en modelos de roedores que el agotamiento de la sal no solo provocó la activación de RAS sino que también aumentó el FGF23 circulante [6, 7]. Viceversa, el tratamiento de roedores con FGF23 causa expansión de volumen y disminución de la aldosterona sérica y urinaria [8]. La inhibición farmacológica del exceso de FGF23 en ratones transgénicos revierte la supresión de la aldosterona [9]. Estos resultados experimentales apoyan firmemente un vínculo directo entre RAS y FGF23.

Presumimos que la dificultad para reproducir la asociación informada entre la aldosterona y la concentración de FGF23 en humanos podría surgir de la heterogeneidad de las poblaciones de pacientes analizadas, una variabilidad de los ensayos utilizados [10], del ritmo circadiano de la secreción de aldosterona [11, 12], o una combinación de los anteriores.

La cuantificación de hormonas esteroides en muestras de orina cronometradas permite una determinación sensible de las cantidades de hormonas secretadas a lo largo del tiempo [13]. Sobre la base de un registro de un solo centro bien caracterizado de pacientes con cálculos renales, informamos que la actividad de RAS examinada por la tasa de excreción urinaria del metabolito tetrahidroaldosterona [14] se asocia de forma independiente con el FGF23 circulante.

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Materiales y métodos

1. Población de estudio

El Registro de cálculos renales de Berna (BKSR) es una cohorte observacional de un solo centro de formadores de cálculos renales en el Departamento de Nefrología e Hipertensión del Hospital Universitario de Berna, Berna, Suiza. El BKSR se adhiere a la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética del Cantón de Berna (aprobación # BE 95/06). Los criterios de inclusión para la BKSR son (i) consentimiento informado por escrito, (ii) edad mayor o igual a 18 años y (iii) al menos un episodio anterior de cálculos. Todas las variables empleadas para los análisis del estudio se verificaron mediante una revisión manual de las historias clínicas originales de los pacientes. En este estudio, incluimos participantes de BKSR que tenían perfiles de esteroides urinarios disponibles y que tenían una excreción de creatinina en orina de 24 h que estaba dentro del percentil 2.5 y 97.5 de la excreción de creatinina esperada [15]. Entre los 1422 participantes de BKSR, 681 tenían disponible un análisis de perfil de esteroides en orina. Entre estos, 56 participantes de BKSR tuvieron una excreción de creatinina en orina de 24 h por debajo del percentil 2,5 o por encima del percentil 97,5 [15] y fueron excluidos. De los 625 participantes BKSR restantes, 14 no tenían análisis de tetrahidroaldosterona en orina disponible y 297 no tenían medición de FGF23. En el presente estudio se incluyó una muestra final de 314 participantes.

2. Recopilación de datos y mediciones

Se instruyó a los pacientes para que recolectaran dos muestras de orina de 24 h con una dieta ambulatoria aleatoria y se obtuvo una muestra de orina puntual y una muestra de sangre en ayunas en la mañana después de la segunda de la recolección de orina de 24 h. El FGF23 C-terminal del plasma se midió en el laboratorio de TECOmedical AG (Sissach, Suiza) mediante el ensayo C-terminal de segunda generación (Immutopics, San Clemente, CA, EE. UU.) con plasma congelado inicialmente después del muestreo y almacenado a -80 grados. Se eligió el FGF23 C-terminal debido a su menor variabilidad diurna en comparación con el FGF23 intacto [16]. Todos los demás parámetros de orina y sangre se analizaron en el Laboratorio Químico Central del Hospital Universitario de Berna directamente después del muestreo, como se describe [17]. Las características del ensayo para las mediciones de FGF23, PTH, 25(OH)D y 1,25(OH)2D se describieron previamente [18]. La tasa de filtración glomerular (TFG) se estimó utilizando la ecuación de 2009 de la Colaboración epidemiológica de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI) basada en la creatinina [19]. La excreción urinaria de creatinina se utilizó como criterio para la completitud de las recolecciones de orina de 24 h en una población con función renal normal [20, 21]. Se calcularon los percentiles 2,5 y 97,5 de la excreción de creatinina de 24 h para cada recolección de orina de 24 h mediante regresión lineal [22]. Se supuso que las recolecciones de orina de 24 h estaban completas si la excreción total de creatinina de 24 h estaba dentro de los percentiles 2,5 y 97,5, y se excluyeron las 56 muestras que no estaban dentro de los percentiles de creatinina 2,5 y 97,5. El valor medio de ambas recolecciones de orina de 24 h se utilizó para el cálculo de la excreción urinaria de 24 h. La máxima reabsorción tubular de fosfato a la tasa de filtración glomerular (TmP/GFR) se calculó como se describió previamente [23]. La diabetes se definió como la presencia de diabetes informada o tratada y/o glucemia en ayunas mayor o igual a 7 mmol/L (mayor o igual a 126,13 mg/dL). La hipertensión se definió por la presencia de cualquiera de los tratamientos antihipertensivos prescritos, una presión arterial sistólica media mayor o igual a 140 mmHg, o una presión arterial diastólica media mayor o igual a 90 mmHg.

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Cuantificación de tetrahidroaldosterona urinaria por GC-MS

La excreción urinaria de tetrahidroaldosterona urinaria en ug/24 h se evaluó internamente utilizando un método GC-MS establecido como se describió anteriormente [13, 24, 25]. La preparación de la muestra de orina consistió en una extracción previa en una columna Sep-Pak C18 con un estándar de recuperación de medroxiprogesterona, seguida de hidrólisis enzimática usando sulfatasa y -glucuronidasa/arilsulfatasa y extracción en un cartucho Sep-Pak C18. Los esteroides se derivatizaron usando metoxiamina HCl al 2 por ciento en piridina a 60 grados durante 1 h después de agregar estándares de estigmasterol y 3 5 -TH-aldosterona, seguido de derivatización con tri-metil-silil imidazol (TMSI) a 100 grados durante 16 h. y filtración en gel en una columna Lipidex 5000. Las muestras se cuantificaron mediante análisis espectrométrico de masas en un cromatógrafo de gases 7890A acoplado a un detector selectivo de masas Hewlett-Packard 5975C (ambos de Agilent Technologies, La Jolla, California, EE. UU.). El control de calidad del método se aseguró mediante la comparación con la medición paralela de muestras de voluntarios sanos y mediante la participación mensual en el control de calidad externo, como se informó anteriormente [25].

Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software R, versión 4.0.4 (R Project for Statistical Computing, Viena, Austria) [26]. La distribución de las variables continuas se inspeccionó visualmente. Para FGF23 C-terminal, en un modelo lineal univariable con excreción urinaria de tetrahidroaldosterona, los residuos no se distribuyeron normalmente en la evaluación con el paquete anterior (SFig 1a-b). Por lo tanto, el FGF23 C-terminal se sometió a una transformación logarítmica para mejorar la distribución hacia la normalidad de los residuos en los modelos estadísticos. La comparación estadística de dos muestras se obtuvo utilizando una prueba t de dos muestras de Welch bilateral y valores de p<0.05 were considered statistically significant.

Para evaluar las asociaciones de log C-terminal FGF23 con tetrahidroaldosterona urinaria, calculamos un modelo lineal univariable. Esta asociación de log C-terminal FGF23 con tetrahidroaldosterona urinaria se analizó más a fondo mediante ocho modelos lineales multivariables que se ajustaron por sexo, edad, índice de masa corporal (IMC), eGFR (modelo multivariable 1), parámetro del modelo 1 y hormona paratiroidea, 25OH- vitamina D y 1,25(OH)2-vitamina D (modelo multivariable 2); parámetros del modelo 1 y excreción de sodio y potasio en 24 h (modelo multivariable 3). El modelo lineal multivariable 4 se ajustó para los parámetros del modelo 1 y siete clases de medicamentos antihipertensivos prescritos simultáneamente (diuréticos de asa, diuréticos tiazídicos, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de RAS, bloqueadores alfa1, bloqueadores beta y antagonistas del calcio). Cuatro modelos multivariables adicionales 1b a 4b se calcularon de manera similar usando el mismo conjunto de parámetros que antes, excepto que incluyeron mGFR en lugar de eGFR.

Los modelos de regresión seleccionados se visualizaron utilizando el paquete visitado para mostrar el modelo completo. Además, visited se utilizó para mostrar los efectos de los subgrupos categóricos y las variables predictoras continuas sobre la relación entre el log C-terminal FGF23 y la tetrahidroaldosterona urinaria, manteniendo constantes los efectos de todas las demás covariables en el modelo [27].

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Discusión

En el presente estudio, encontramos que el principal metabolito urinario de la aldosterona, la tetrahidroaldosterona, cuantificada en orina de 24 h mediante un ensayo GC-MS sensible y específico [24], se asocia positivamente con las concentraciones de FGF23 en el plasma de los formadores de cálculos renales. Esta asociación fue sólida en cuanto a posibles factores de confusión. Nuestros análisis proporcionan un bloque de construcción buscado durante mucho tiempo para fortalecer un concepto fisiopatológico que integra tanto la activación de RAS como el exceso de FGF23 como un tramo final común en la enfermedad cardíaca y renal [1].

por Imazu et al. [2] que está potencialmente sesgado por un amplio uso de antagonistas de la aldosterona. Además, ha sido respaldado por un análisis de tejido miocárdico en autopsias humanas [38] y datos experimentales en roedores [6–9]. Todos los datos adicionales disponibles en humanos son, en el mejor de los casos, sugerencias indirectas [3–5] o utilizan un número muy limitado de pacientes [39].

Confirmamos el estudio anterior de Imazu et al. en pacientes con insuficiencia cardíaca y/o enfermedad renal temprana de los cuales al 43 por ciento se les prescribieron antagonistas de la aldosterona [2]. En ese estudio, la aldosterona plasmática se asoció positivamente con las concentraciones de FGF23 intacto independientemente de los valores de eGFR [2]. En el presente trabajo, sin embargo, investigamos una población de pacientes diferente, usamos un sustituto de aldosterona diferente y mucho más sensible, y empleamos un ensayo FGF23 C-terminal que es más sólido para predecir resultados adversos que el FGF23 intacto [40]. También mostramos la importancia funcional de nuestros hallazgos al mostrar la asociación negativa entre la tetrahidroaldosterona urinaria y la excreción renal de fosfato usando TmP/GFR. Otro punto fuerte del estudio actual es la evaluación exhaustiva del posible efecto de confusión de las clases de fármacos antihipertensivos en la asociación entre la activación de RAS y FGF23. No encontramos evidencia de que los efectos observados se deban a medicamentos antihipertensivos recetados.

Además, nuestros análisis demuestran la idoneidad del metabolito urinario tetrahidroaldosterona para evaluar el contexto clínico o los biomarcadores asociados con la activación de RAS. Esto ha sido sugerido previamente por otros e incluso propuesto como una herramienta de detección para el hiperaldosteronismo primario [41]. Para otras hormonas esteroides que también se excretan en la orina, hemos analizado previamente el colectivo actual de pacientes que forman cálculos renales y hemos encontrado asociaciones de hormonas sexuales con factores litogénicos, como la excreción de calcio, citrato y oxalato [17].

El presente estudio tiene algunas limitaciones. En cuanto a la población estudiada, los presentes resultados se limitan a los formadores de cálculos. Los formadores de cálculos constituyen una población algo heterogénea que a menudo exhibe estilos de vida desventajosos y enfermedades crónicas que predisponen a la formación de cálculos con niveles variables de función renal.

Queda por validar si la asociación entre la activación de la aldosterona y el FGF23 en plasma más allá de los formadores de cálculos renales, por ejemplo, en poblaciones de voluntarios sanos y de pacientes con enfermedad renal crónica o insuficiencia cardíaca congestiva.

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Además, algunas variables, como la actividad de la renina plasmática o la aldosterona plasmática, no estaban disponibles en el presente estudio. Sin embargo, los resultados de un estudio comparativo mostraron que la excreción urinaria de tetrahidroaldosterona es el parámetro más fiable para predecir el hiperaldosteronismo primario [41]. Otra limitación es la proporción relativamente pequeña de pacientes que toman diuréticos, lo que nos impide estimar con seguridad sus efectos potenciales sobre el FGF23 C-terminal más allá del conjunto de datos actual. Finalmente, debido a la naturaleza del diseño del estudio transversal, no pudimos evaluar los resultados clínicos asociados con la activación excesiva de FGF23 y RAS.

En conclusión, nuestros datos revelan una sólida asociación de la actividad de RAS con FGF23 circulante en formadores de cálculos renales. Estos hallazgos están en línea con estudios previos en roedores y sugieren un vínculo fisiológico entre la activación del sistema RAS y la secreción de FGF23.

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Matthias B. Moor1,2 Nasser A. Dhayat1,2 Simeon Schietzel1,2 Michael Grössl1,2 Bruno Vogt1,2 Daniel G. Fuster1,2

1 Departamento de Nefrología e Hipertensión, Inselspital, Hospital Universitario de Berna, Freiburgstrasse 15, 3010 Berna, Suiza

2 Departamento de Investigación Biomédica, Universidad de Berna, Berna, Suiza