Verbascoside: una revisión de sus actividades antitumorales

Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com

Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Resumen

El cáncer es un conjunto de enfermedades que incluyen un crecimiento anormal de células que pueden diseminarse a otro tejido.Verbascoside (o acteósido)es un metabolito secundario soluble en agua de origen natural con importantes propiedades biológicas, que se distribuye ampliamente en el reino vegetal.Verbascosidees un compuesto farmacológicamente activo con mucha evidencia reciente que respalda sus actividades biológicas y seguridad. Esta revisión se centra en los estudios recientes que se ocupan de las actividades antitumorales deverbascosidesolo y como agente sinérgico, así como nanoproducto. También muestra los últimos avances en sus efectos antitumorales, selectividad citotóxica y eficacia en el tratamiento del cáncer,in vitro, y/ovi-vo.

Palabras clave:Verbascoside, Feniletanoides, Fenilpropanoides, Glucósidos, Citotóxicos, Antitumorales

1. Introducción

A pesar de los importantes avances tecnológicos en el diagnóstico y tratamiento de tumores en las últimas décadas, el cáncer (AC) se perfila como una de las principales causas de muerte en todo el mundo[1], y considerado como la segunda causa de mortalidad, A nivel mundial, la OMS registró 9,6 millones de muertes en 2018 [2]. El cáncer puede dañar varios órganos y se presenta en diferentes niveles de tejido. Las CA de próstata, pulmón, colorrectal, hígado y estómago son los tipos más comunes de CA en los hombres, mientras que las CA de mama, cuello uterino, tiroides, pulmón y colorrectal son los tipos más comunes entre las mujeres[1]. Además, la CA sanguínea es la CA más común en niños[3]. Las causas comunes de CA son los parámetros del estilo de vida (90 por ciento - 95 por ciento) como hábitos alimenticios de tomar bebidas carbonatadas, mala nutrición, fumar, comida chatarra y consumo excesivo de alcohol. Además de los factores genéticos (5 por ciento - 10 por ciento)[4]. Hoy en día, cuando el coronavirus se convirtió en una pandemia, es más probable que las personas con cáncer tengan la enfermedad del coronavirus (COVID- 19)[5].

Hay muchas opciones disponibles para el tratamiento del cáncer, comenzando con la extirpación quirúrgica y el tratamiento con radiación de la gran biomasa acumulada o dimensionada del cáncer. La siguiente opción a la cirugía y la radiación se trata con quimioterapia sistémica. Los agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes ((p. ej., doxorrubicina), antimetabolitos (p. ej., citarabina), agentes antitubulina (taxanos), hormonas, agentes dirigidos molecularmente y fitoquímicos[5].

Los fitoquímicos son compuestos naturales de las plantas que sirven como recursos vitales para la terapia del cáncer y la producción de nuevos medicamentos. Muchos ejemplos de fitoquímicos utilizados en el tratamiento del cáncer incluyen análogos de podofilotoxina, análogos de taxol, alcaloides de la vinca como vinblastina y vincristina y polifenoles. El mecanismo más común de los fitoquímicos es la regulación de las vías moleculares en las células cancerosas[6]. Los polifenoles han sido ampliamente examinados por sus posibles beneficios, como propiedades antioxidantes, antiangiogénicas, antiproliferativas, antitumorales, hipoglucémicas e inmunomoduladoras que han aumentado sus aplicaciones en las industrias de alimentos funcionales, farmacéutica y cosmética [7]. Los compuestos fenólicos pueden eliminar rápidamente los radicales libres como los radicales hidroxilo, los radicales superóxido, los radicales peroxilo, el peróxido de hidrógeno (H2O2) y las especies reactivas de oxígeno (ROS) al transferir un solo electrón o átomos de hidrógeno a los radicales libres. Estos mecanismos son los principales factores fisicoquímicos para evaluar la eficiencia antioxidante de los polifenoles vegetales[8].

Aunque se han realizado muchas mejoras, varios derivados semisintéticos o sintéticos de fármacos antitumorales dependen de moléculas naturales con propiedades antineoplásicas. En este campo, la mayor contribución de moléculas antitumorales corresponde a los metabolitos secundarios de las plantas, especialmente a los compuestos fenólicos[9]. Los polifenoles vegetales pueden inhibir el desarrollo de CA mediante la modulación de algunas de las vías de transducción de señales que tienen lugar en las células cancerosas. Los mecanismos antitumorales clave implican la modulación de algunas proteínas apoptóticas como la ciclooxigenasa-2, NF-ĸB, la endotelina- 1 y STAT3 y la modulación de las citocinas proinflamatorias[10]. Varios polifenoles son de origen vegetal y representan alrededor de 8000 estructuras diversas. Tienen al menos uno o más anillos aromáticos que contienen, al menos, uno o varios grupos hidroxilo, que están conectados a glucósidos o ésteres, mejorando su estabilidad. Los compuestos fenólicos incluyen varias moléculas, como flavonoides, lignanos, estilbenos, taninos y ácidos fenólicos (ácidos hidroxicinámicos y ácidos hidroxibenzoicos)[11].

Los glucósidos feniletanoides-fenilpropanoides (PPGs) son compuestos ampliamente distribuidos en el reino vegetal, la mayoría de estos compuestos son aislados de plantas medicinales, las cuales son solubles en agua y solventes orgánicos[12]. Este tipo de glucósidos no son específicos de ningún órgano de la planta, han sido aislados de hojas de plantas, partes aéreas, cortezas, raíces, callos y cultivos celulares[13][14]. La mayoría de estos glucósidos reportados hasta el momento, fueron aislados de las familias Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae y Lamiaceae[15].

La estructura básica se caracteriza por 3 partes que son el resto hidroxifeniletilo (C6-C2), el resto ácido cinámico (C6-C3) y la parte de azúcar (que suele ser un di o trisacárido) a la que se unen los dos primeros restos mediante el enlace glucosídico. [16] como se muestra en la (Figura 1) [17]. En los últimos años, ha ido creciendo la atención sobre este tipo de glucósido,verbascoside(VERBO) en particular, debido a la gran cantidad de literatura que define su parte evidente en la profilaxis y tratamiento de diferentes trastornos y enfermedades.[18]

Esta revisión se llevó a cabo para centrarse enverbascosidey esen Vivo y/oen vitroactividades anticancerígenas contra diferentes tipos de tumores o líneas celulares de cáncer. También se extiende para mostrar el posible mecanismo anticancerígeno solo o en combinación con otros fármacos anticancerígenos. Además, analiza en breve algunas nuevas aplicaciones de VERB con nanotecnología. Además, este estudio llama la atención sobre la alta eficiencia y seguridad de VERB para ingresar al campo clínico.

2. Química y biosintético Ruta de verbascoside

(VERBO)

VERB es un metabolito secundario importante que se distribuye en diferentes especies de plantas y consta de cuatro fracciones, alcohol feniletílico, ácido cafeico, ramnosa y glucosa. La vía biosintética de VERB queda por dilucidar por completo. Los primeros pasos son bien conocidos, pero aún se desconocen numerosos intermediarios y enzimas clave con sus genes correspondientes. El conocimiento existente de esta vía biosintética depende de experimentos que incluyen la alimentación de plantas con precursores marcados con isótopos específicos [19]. La biosíntesis comienza con la generación de precursores de tirosina y fenilalanina a través de la vía del ácido shikímico[20]. La parte de hidroxitirosol de VERB se sintetiza a partir de la tirosina a través de la tiramina y también a partir de la dopamina; sin embargo, su parte de cafeoílo se biosintetiza a partir de la fenilalanina a través de la vía del ácido cinámico[21]. La molécula de dopamina se combina en glucósido de feniletanoide-fenilpropanoide por oxidación a aldehído, luego reducción a alcohol, seguido de -glicosilación [22]. La parte de azúcar es un disacárido (ramnosa y glucosa) las partes de feniletanoide y fenilpropanoide están unidas a la parte de ramnosa por éter yenlace éster respectivamente[19].

Muchas bioactividades de VERB se han descubierto hasta ahora, tiene una amplia gama de actividades farmacológicas. Las plantas que son ricas en estos glucósidos son conocidas por sus poderosas actividades antioxidantes [23]. Muchos investigadores utilizaron una variedad de modelos tumorales para identificar las actividades antitumorales de los PPG. VERB, conocido PPG, que tiene diferentes actividades clínicas in vitro e in vivo en varias enfermedades [24] [25], con bioactividades respaldadas por evidencia que incluyen neuroprotección [26], antidiabético [27], antioxidante [28], anticancerígeno[29]antiinflamatorio, antiandrógeno, antimicrobiano [30][31][32]. Los estudios de toxicidad de VERB demostraron su alto nivel de seguridad como LD50 oral inferior a 2000 mg/kg, lo que le otorga un alto nivel de seguridad[33].

3. contra el cáncer Actividades

VERB mostró actividades anticancerígenas contra muchas líneas de células cancerosas como se muestra a continuación.

3.1. Cerebro Cáncer

El glioblastoma es uno de los tumores malignos más prevalentes en los gliomas, constituye alrededor del 45,5 por ciento de los tumores malignos primarios del cerebro[34]. SHP- 1 es una de las proteínas de fosfato de tirosina, que se considera un gen supresor de tumores único que está involucrado en diferentes características del glioblastoma y otros tipos de cáncer. El mecanismo clave por el cual SHP- 1 limita la progresión y el desarrollo del cáncer es la capacidad de debilitar las vías de señalización, que controlan la proliferación, migración, supervivencia e invasión celular [35]. La actividad de SHP- 1 puede ser inhibida por un pequeño ARN de interferencia (siARN)[36].

En 2018, investigadores chinos estudiaron las actividades anticancerígenas de VERB dirigiéndose a la proteína tirosina fosfatasa (SHP- 1) y STAT3. El resultado mostró una menor actividad de VERB cuando se administró junto con si-SHP- 1 (siRNA más SHP- 1) y una mayor migración e invasión celular en comparación con lo que se mostró en los ratones tratados con VERB[37]. Además, la tasa de supervivencia en el grupo de ratones tratados con una combinación de temozolomida (TMZ) y VERB fue menor que la de los grupos tratados con VERB o TMZ solo con mayor apoptosis. Los resultados indicaron que si-SHP- 1 podría invertir parcialmente el efecto de VERB, al disminuir la expresión de SHP- 1 y aumentar la expresión de p-STAT3, (p-STAT3 que a menudo se asocia con células supervivencia, proliferación y transformación) [38]. Los resultados demostraron que VERB mejoró la inhibición inducida por TMZ en la invasión y migración de células U87 (línea celular de tumor cerebral) [39]. Además, la combinación de TMZ con VERB ofreció una capacidad terapéutica para el tratamiento del glioblastoma. Este efecto sinérgico de VERB sobre los mecanismos terapéuticos de TMZ se explicó a través de la vía de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). Este efecto sinérgico también se demostró en la línea celular C6 de glioblastoma de rata tratada con TMZ, con VERB. Después del tratamiento conjunto, los resultados mostraron niveles de expresión más altos de LC3 y LAMP1 (marcadores de autofagia)[40], y una tasa de conversión más alta de LC3-I a LC3II (signo de generación de autofagosoma), lo que llevó a una mejora de la autofagia. Además, la terapia combinada mostró niveles de expresión de p-ERK, P-38 y p-JNK (MAPK que se activan en respuesta a estímulos de estrés) más altos que el tratamiento con TMZ solo [37].

3.2. Colorrectal Cáncer

El cáncer colorrectal (CCR), el segundo cáncer más común en los Estados Unidos, está asociado con una alta prevalencia de mutaciones[36]. VERB tiene un alto efecto sinérgico con 5-Fluorouracilo (5-Fu) contra las células de cáncer colorrectal. La resistencia de las células de cáncer colorrectal se relacionó previamente con la regulación positiva de la vía AKT/PI3K en estas células tumorales [41] y, por lo tanto, se ha sugerido la supresión de esta vía para sensibilizar las células cancerosas al tratamiento convencional. La expresión génica de Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K y caspasa-3,8,9 se evaluó en células Caco-2 tratadas con 5- Fu más VERBO como tratamiento combinado. El tratamiento combinado dio como resultado un mayor nivel de expresión de Bax que 5-Fu (10 μM) y VERB (0,1 μM) solos. Además, las células tratadas con VERB más 5-Fu mostraron una relación P-AKT/AKT total más de 1 veces menor que la de las células de control, lo que sugiere una mejora en las células de cáncer de colon a 5-Fu[42 ]. El tratamiento combinado indicó una disminución significativa en PI3K que llegó al 89,14 por ciento en comparación con las células de control. En el caso de las caspasas-3, 8 y 9, el tratamiento combinado aumentó estas caspasas en 7,1 veces, mientras que el aumento fue de 6,7 veces en el caso de usar 5-Fu solo en comparación con el control[43 ].

En otro estudio, se usaron las líneas celulares de cáncer colorrectal humano LoVo, HCT- 116, SW620 y HT- 29 para el estudio in vitro, y las células HCT- 116 se usaron para el estudio in vivo con ratones desnudos. . VERB mostró que con dosis crecientes (20, 40 y 80 mg/kg/día), las tasas de inhibición del peso del tumor fueron del 42,79 %, 53,90 % y 60,99 %, respectivamente. En particular, a una dosis más alta, la eficacia antitumoral de VERB fue similar a la de 5-Fu. VERB también mejoró la expresión de Bax, HIPK2 y p53 (proteínas proapoptóticas) en tumores[44] y disminuyó la expresión de Bcl-2 (proteína antiapoptótica) de forma dependiente de la dosis. Cuando VERB se administra junto con el inhibidor específico de p53-(PFT-a), la tasa de apoptosis se reduce considerablemente, lo que sugiere firmemente que la apoptosis inducida por VERB es el resultado de la activación de la vía de señalización de p53-HIPK2 [45].

3.3. Pulmón Cáncer

El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer en todo el mundo (18,41 % de las muertes por cáncer) y provoca más muertes que los cánceres colorrectal, cervical y de mama combinados[46]alrededor del 15 % de los pacientes con cáncer de pulmón siguen vivos cinco años después del diagnóstico porque aproximadamente El 70 por ciento de los pacientes tienen enfermedad progresiva en el momento del diagnóstico[47].

Los mecanismos antitumorales de VERB sobre la viabilidad de las células A549 (células de adenocarcinoma de alvéolos humanos), HT-29 (células de cáncer de colon humano) y MCF-7 (línea celular de cáncer de mama humano), y Se observaron mecanismos que incluyeron la detención del ciclo celular, la modificación en la apoptosis y el nivel intracelular de ROS (que tienen un efecto antitumoral en alto nivel) [48]. La reducción en la viabilidad celular dependió de la concentración, a 100 µg/mL, la viabilidad celular se redujo por VERB en un 60,9 %, 65,6 %, 68,6 % en A549, HT-29 y MCF-7 células respectivamente. El IC50 de las células MCF-7 fue menor que el de otras células (i.e. A549 y HT-29), lo que indicó una mayor sensibilidad de estas células a la actividad antitumoral de VERB, como se muestra en la (Figura 2). La tasa de apoptosis aumentó 2,3, 2,5 y 7,5-veces en las células A549, MCF-7 y HT-29 respectivamente en comparación con las células de control. VERB también mostró un aumento en la producción de ROS en todas las células cancerosas con efectos máximos de 1 a 2 horas después del tratamiento con VERB (100 ug/mL), las células pulmonares A549 mostraron la mayor sensibilidad, con niveles de ROS que aumentaron en un 9,4 por ciento, 21,3 por ciento y 37,7 por ciento, después de períodos de incubación de 2, 3 y 24 horas, respectivamente [49].

3.4. Hígado Cáncer

El órgano más grande del cuerpo humano, el hígado, que puede estar expuesto a muchas condiciones y rutinas (p. ej., infecciones virales, toxinas y abuso de alcohol) que conducen a inflamación y daño, que pueden convertirse en carcinoma hepático; la producción excesiva de citocinas proinflamatorias es la principal causa de inflamación y daño hepático[50].

Se estimó la acción inhibidora de VERB frente a la producción de factor de necrosis tumoral (TNF- ) e interleucina-6 (IL-6) en comparación con la silimarina. Al principio, las células HepG2 (línea celular cancerosa del hígado humano) se trataron con VERB a 40, 60 y 80 μM, luego las células se trataron con alcohol para inducir la producción de citoquinas (es decir, TNF- e IL-6 ); la inhibición máxima (en comparación con el control) se muestra a una concentración de VERB de 80 μM que es independiente del tiempo. La inhibición de IL-6 y TNF- por VERB se evaluó en un 37,9 % y un 28,3 % respectivamente, mientras que la silimarina a 100 μM mostró una inhibición del 29,9 % y un 38,7 % de TNF- e IL-6 respectivamente[ 33].

Figura 2. Curva Conc-respuesta, que muestra la IC50 para cada tipo de célula. MCF-7 muestra tener una mayor sensibilidad al tratamiento con menor IC50,

mientras que MCF- 10A no muestra cambios notables después del tratamiento, lo que indica la alta selectividad de VER.

VERB mostró una alta eficacia contra el carcinoma hepatocelular (HCC) después de analizar la proliferación y migración de células en xenoinjertos HLF, JHH-7 y BEL7404 (línea celular de tumor hepático humano) en ratones. Además, la inhibición de la angiogénesis por VERB también se analizó utilizando células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC). La peptidasa relacionada con la calicreína (KLK) ha sido propuesta como un biomarcador tumoral en el diagnóstico y pronóstico de diferentes tipos de cáncer, debido a su expresión alterada[51]. VERB también tiene la capacidad de ejercer actividad antitumoral en líneas celulares de HCC y en ratones transfectados con HUVEC aumentando los niveles de p53 e inhibiendo KLK y angiogénesis y también prohibiendo la proliferación celular en las tres líneas celulares. Sin embargo, la potencia de prohibición junto con sorafenib (anticanceroso) como co-tratamiento fue más fuerte que la de sorafenib o VERB solos. Además, VERB más sorafenib mostró una mayor inhibición de la cicatrización de heridas que el tratamiento único, lo que indica la alta eficacia de VERB en la prevención de la migración celular. En el caso de la angiogénesis, que está relacionada con el crecimiento, la progresión y la metástasis del tumor, la inhibición de la migración, la alineación y el alargamiento de las HUVEC y la formación de estructuras similares a los vasos también fueron muy eficaces con el tratamiento conjunto[52].

3.5. Seno Cáncer

Se muestra que el efecto de VERB es similar al de los fitoestrógenos conocidos como el resveratrol, lo que indica que VERB tiene acción estrogénica vegetal[53]. VERB tiene actividad contra el cáncer de mama, lo que podría antagonizar la regulación positiva de la luciferasa del elemento de respuesta al estrógeno (ERE) por parte del estradiol, esto porque VERB tiene un efecto competitivo con el estradiol al bloquear los receptores de estrógeno en las células HeLa. VERB interactuó con Sterile Alpha Motif Domain 3 (SAMD3), que es un gen codificador de proteínas, lo que resultó en su fosforilación, lo que a su vez podría dificultar la proliferación celular. Además, VERB demostró promover la expresión de la proteína activadora 1 (AP- 1), que puede regular una serie de procesos celulares, incluida la proliferación, la diferenciación y la apoptosis; AP- 1 activado puede reducir la expresión génica MYC (un oncogén) y CDk6, que es una clave importante en la progresión del ciclo celular[54].

En Turquía, algunos investigadores aislaron VERB dePhlomisnissoliiy estudió la capacidad de VERB para la inducción apoptótica en líneas celulares de cáncer de mama. VERB IC50 para líneas celulares MCF-7 y MDA-MB 231 después de la exposición a diferentes concentraciones de VERB, como se muestra en la (Tabla 1).

Tabla 1. VERBO IC50 para líneas celulares MCF-7 y MDA-MB 231.Después de usar diferentes concentraciones de VERB (100, 48, 25, 10, 1, 0.5 y 0.1 μM), el resultado mostró que solo 100 μM fue efectivo con la actividad citotóxica más alta en MCF{ {10}} después de 72 horas y la actividad citotóxica más alta en MDA-MB 231 después de 24 horas, 48 ​​horas y 72 horas [55].

3.6. hematológico Cáncer

La dinámica de las células madre hematopoyéticas puede preceder a muchos tipos de cáncer de la sangre, como el síndrome mielodisplásico, las neoplasias mieloproliferativas, la leucemia linfocítica crónica y la leucemia mieloide aguda[56]. Kyung-Won Lee y su grupo revelaron que VERB impidió el crecimiento de células HL-60 (línea celular de leucemia humana) en un estilo dependiente del tiempo y la concentración con un IC50 de 30 mM. Además, el análisis de citometría de flujo reveló que VERB bloqueó la progresión del ciclo celular en la fase G1 en la célula HL-60[57]

La nanotecnología es el uso de materiales a escala atómica, molecular o supramolecular para diferentes propósitos. Desde el punto de vista médico, la nanotecnología desempeña un papel avanzado en la mejora de la absorción, la biodisponibilidad y la eficacia de los fármacos[58]. Se ha demostrado que los nanovehículos cargados con antioxidantes se pueden utilizar en varias formulaciones con un efecto antioxidante alto y de liberación controlada que cumpliría con las demandas modernas de los consumidores[11]. Recientemente, los científicos chinos desarrollaron un nuevo sistema para una mejor administración de VERB para mejorar su efecto quimioterapéutico contra el tipo de células de leucemia resistentes a los medicamentos (K562/A02, KA). Un producto de combinación novedosa de poli N-isopropil acrilamida con nanocápsulas de oro mostró un mejor papel en la administración de fármacos[59]. El nanoproducto VERB (200 mm) mostró efectos inhibidores de tumores obvios al aumentar la expresión de caspasas iniciadoras (por ejemplo, caspasa 3,8,9) dentro de las células KA con el tamaño más pequeño del tumor en comparación con un grupo de control y aquellos tratados con VERB solo , y el resultado demostró que este sistema de administración mejora la actividad anticancerígena de VERB

3.7. Piel Cáncer

Los polifenoles de origen vegetal, son conocidos por sus características antioxidantes, antiinflamatorias, antimutagénicas y antiproliferativasen vitroyen vivo[61]. Se confirmó que los efectos protectores de los polifenoles en el té verde contra el cáncer de piel inducido por UVB[62], las procianidinas en las semillas de uva[63], la curcumina, la silimarina y la genisteína son potentes agentes protectores contra los pasos de iniciación y progresión de la carcinogénesis UVA y UVB en ratones modelo[64][65][66][67]. Sin embargo, debido a su mala absorción gastrointestinal, poca biodisponibilidad y metabolismo mejorado; el valor quimioprotector clínico de VERB y otros polifenoles a través de la vía oral todavía se cuestiona[68].

Además, VERB ha demostrado ser más tóxico en las células A5 (cáncer de piel de ratón en múltiples etapas) que en las células C5N (no cancerígenas). Se encontró que VERB redujo diferencialmente la fosforilación de la proteína ribosomal S6 y mejoró la fosforilación de p53, Creb1, Stat6, Fak1 y pro-apoptótico Stat1 en A5 en comparación con las células C5N, así como VERB resultó en la supresión de la MMP{{ 12}} y MMP-9 actividades en las células A5. Esto indica que VERB ha demostrado selectividad hacia las células tumorales[69].

3.8. Próstata Cáncer

El cáncer de próstata es uno de los carcinomas más comunes en los hombres[70]. Existen muchos agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer de próstata, que son extremadamente tóxicos para los tejidos normales[71]. Para resolver este problema, la coterapia de un agente quimioterapéutico con un remedio poseía un efecto antiproliferativo. Varios estudios han revelado que los metabolitos secundarios naturales que tienen un resto de ácido cinámico poseen efectos antiproliferativos en las líneas de células tumorales [57].

VERB tiene la capacidad de promover la apoptosis de próstata en ratas e inhibir la hiperplasia prostática benigna (HPB). VERB con un tratamiento de dosis alta puede provocar apoptosis en las células de la próstata de rata, que es significativamente mayor en comparación con un grupo modelo [72]. El tratamiento con VERB impidió significativamente la proliferación celular y las capacidades de migración de la línea celular del tumor de próstata de los hombres (p. ej., células PC-3 y Du- 145) mediante la supresión de la vía HMGB1/RAGE, lo que resultó en una regulación a la baja de TGF- -progresión asociada de la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT)

[73].

4. Misceláneas

El ADN está bajo estrés continuo, que resulta del metabolismo celular o de factores ambientales [74]. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) causan daño en el ADN a través del daño oxidativo, por lo que juegan un papel importante en la iniciación de tumores [75]. El estrés oxidativo del ADN se ha implicado en la inducción de varias enfermedades, incluidas la inflamación, las enfermedades cardíacas y el cáncer [76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) es una planta coreana rica en VERBO[77]. Un estudio coreano reciente aclaró el papel esencial de AAD en la prevención del daño oxidativo del ADN. Los resultados mostraron que AAD eliminó 1,1-Difenil-2-picril hidroxilo (DPPT) y 2,2-Azino-bis (3-etil benzotiazolina-6-ácido sulfónico ) radicales libres de sal de diamonio (ABTS) de forma dosis-dependiente, IC 50 para AAD y control (ácido L-ascórbico) fueron 8,8 y 5,0 ug/ml respectivamente en el caso de DPPT, y 6,47 y 10,49 ug/ml, respectivamente, en caso de ABTS. ADD también mejoró la viabilidad celular en comparación con las células de control después de la exposición al daño inducido por H2O2-[78].

VERB se considera el antioxidante más potente reconocido en los residuos de las almazaras australianas [79]. El hidroxitirosol VERB y la oleuropeína a 10 μM redujeron significativamente la proliferación de adenocarcinoma gástrico (células AGS) en un 19, 27 y 16 por ciento, respectivamente. Sin embargo, el extracto de acetato de etilo de los residuos de almazara (extracto de bisfenoles) fue más potente como antiproliferativo que VERB solo[80].

VERB también mostró actividad antitumoral contra el carcinoma oral de células escamosas (OSCC) al disminuir la vitalidad y la metástasis de las células cancerosas HN6 y HN4, al tiempo que estimula la apoptosis. VERB inhibió de manera eficiente la activación y el flujo descendente del factor nuclear (NF)-jB y la expresión de Bcl-2/Bcl-XL, lo que resultó en una alta tasa de apoptosis de las células OSCC y, en consecuencia, expresión de mRNA y metaloproteinasa de matriz-9 ha sido suprimido, por lo tanto, VERB inhibiendo la metástasis de células cancerosas

[81].

4.1. VERBO y Nanotecnología

Basado en la ventaja de la nanotecnología en la terapéutica del cáncer en la mejora de la farmacocinética y la reducción de las toxicidades sistémicas de las quimioterapias, asumiendo la dirección selectiva y la administración de estos fármacos contra el cáncer a los tejidos tumorales[82]. Por lo tanto, el efecto beneficioso de las nanopartículas cargadas con agentes medicinales ha llegado a una conclusión definitiva[83]. Muchos investigadores estudian la aplicación de nanopartículas cargadas con VEBR en el tratamiento del cáncer y los resultados fueron mejores que sin nanopartículas. VERB transportado en nanopartículas de níquel mostró un efecto sinérgico en la inducción de la apoptosis en una línea celular eritroleucémica humana resistente a la doxorrubicina (K562). Las observaciones demuestran que el níquel tiene la capacidad de facilitar la captación de VERB en las células K562. Además, el estudio in vivo indicó que estas nanopartículas podrían inhibir eficazmente el crecimiento tumoral en los ratones. Por lo tanto, VERB-Nickel puede servir como un enfoque novedoso para conducir de forma sensible a las células tumorales a una quimioterapia eficaz[77]. Las nanopartículas de oro (Au) de VERB también se estudiaron y demostraron que las nanopartículas de VERB-Au proporcionaban una estrategia eficaz para controlar el crecimiento de células tumorales[29].

4.2. La seguridad y Lado Efectos deVERBO

VERB tiene una amplia gama de actividades biológicas y farmacológicas, por lo que es importante estudiar sus efectos secundarios y su toxicidad.[18] VERB tiene una LD50 oral de menos de 2000 mg/kg, lo que le otorga un alto nivel de seguridad[33]. Una única inyección intraperitoneal de VERB de 1, 2 y 5 g por kg no indujo muertes ni efectos secundarios en ratones. Por lo tanto, se encontró que el valor LD50 de VERB era superior a 5 g por kg, y una sustancia con una LD50 en el rango de 1 - 5 g por kg se considera de baja toxicidad[84]. Además,in vitro, VERB no mostró efectos citotóxicos sobre las células HepG2 y NIH en concentraciones de hasta 400 μM, y VERB no provocó cambios significativos en los parámetros hematológicos, bioquímicos e histopatológicos [85]. Es posible que se requieran más estudios amplios para establecer los posibles efectos adversos de VERB.

5. Conclusiones

Esta revisión resumió los últimos estudios que probaron las actividades antitumorales de VERB. Como compuesto polifenólico, VERB mostró potentes eficacias antioxidantes y antiproliferativas, solo y como agente sinérgico. VERB tiene la capacidad de ser más eficaz cuando se administra junto con un agente quimioterapéutico (p. ej., TMZ, {{0}}Fu, cisplatino, sorafenib, etc.). Además, se necesita una dosis eficaz más baja del agente quimioterapéutico con el cotratamiento y, por tanto, menos efectos tóxicos de la quimioterapia. Por ejemplo, IC50 de 5-Fu se redujo mucho de 1,1990 μM, cuando se usó como tratamiento único, a 0,1875 μM cuando se combinó con 0,1 μM de VERB. Las células tratadas con VERB más 5-Fu mostraron los niveles más bajos de p-AKT, en comparación con las células tratadas con VERB, control y 5-Fu.

Las células resistentes se caracterizan por un transporte de membrana modificado, reparación mejorada del ADN, defectos en la vía apoptótica, modificación de proteínas, moléculas diana y mecanismos de vía, como la desactivación enzimática [86]. Una forma de superar la resistencia de las células tumorales a múltiples fármacos es el nanoproducto, que mejora la biodisponibilidad de los agentes anticancerígenos dentro de la célula tumoral. El nanoproducto VERB estimuló significativamente la expresión de caspasas relacionadas con la apoptosis en células tumorales, lo que podría ofrecer un nuevo enfoque quimioterapéutico en el tratamiento del cáncer como la leucemia. ROS es como una espada de dos filos: en niveles bajos, ROS mejora la supervivencia de las células tumorales [87], mientras que en niveles altos, ROS puede abrumar el crecimiento tumoral mediante la activación de los inhibidores del ciclo celular [88]. Además, VERB tiene una alta capacidad para aumentar las ROS dentro de las células tumorales A549, HT-29 y MCF-7 similares a las células tumorales que mostraron una generación de ROS dependiente del tiempo en las células tumorales (1 - 24 horas)[49].

Los datos colectivos con la evidencia mostraron que VERB es un compuesto activo con alta selectividad, sin toxicidad en animales y sin efectos mutagénicos, y parece posible el uso futuro de la coterapia de VERB y quimioterapia en la clínica[69] [89]. Además, la carga de VERB en nanopartículas puede proporcionar una buena herramienta para la entrega de VERB en sitios de cáncer[9].

A pesar de la fortuna de los datos de laboratorio, a los que se puede acceder, que describen las actividades antitumorales de VERB después deen vitrinaLos resultados se suman a los modelos animales, muchas preguntas siguen sin resolverse con respecto a las aplicaciones clínicas reales. Las investigaciones en humanos basadas en evidencia a gran escala con entornos terapéuticos precisos son importantes. Son necesarios estudios más intensivos para establecer el potencial clínico de VERB, que permita su aceptación como compuesto terapéutico. VERB también tiene una estructura especial que sugirió un andamio interesante con muchos sitios reactivos para la química combinatoria.

Conflictos de Interés

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses con respecto a la publicación de este artículo.

Referencias

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. y Jemal, A. (2016) Estadísticas de supervivencia y tratamiento del cáncer, 2016 CA: A Cancer JournalforClinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Organización Mundial de la Salud (OMS) (2020) Cáncer. https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=tab_1

[3] Lee, SH y Ham, EM (2010) La relación entre el sesgo optimista sobre el cáncer y el comportamiento preventivo del cáncer de los adultos coreanos, chinos, estadounidenses y japoneses que residen en Corea. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B. y Aggarwal, BB (2008) El cáncer es una enfermedad prevenible que requiere un estilo de vida importante Cambios. investigación farmacéutica, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. y Zhang, F. (2021) Cancer Associates with Risk and Eventos graves de COVID- 19: una revisión sistemática y un metanálisis. InternationalJournalofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL y Fleury-Souverain, S. (2011) Análisis de medicamentos contra el cáncer: una revisión. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR y Jafari, SM (2019) Nanoencapsulación de carotenoides dentro de nanoportadores basados ​​en lípidos. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. y Toscano, M. (2011) La base molecular del mecanismo de trabajo de los antioxidantes polifenólicos naturales. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari, SM y McClements, DJ (2017) Enfoques de nanotecnología para aumentar la biodisponibilidad de nutrientes. Avances en la investigación sobre alimentación y nutrición, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. y Jafari, SM (2021) Mejora del papel de los carotenoides en la prevención y el tratamiento del cáncer a través de varios sistemas de nanoentrega. CriticalReviewsinFoodScienceandNutrition, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. y Jafari, SM (2020) Mejora de la eficiencia de los compuestos antioxidantes naturales a través de diferentes nanoportadores. AdvancesinColloidandInterfaceScience, 278, ID del artículo: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. y Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Redox Behavior of Verbascoside and Rosmarinic Acid. Química combinatoria y detección de alto rendimiento, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. y Marston, A. (2013) Purificación, estabilidad y actividad antifúngica de verbascoside de extractos de hoja de Lippiajavanica y Lantana camara. Cultivos y productos industriales, 43, 820-826.