¿Cuáles son los efectos beneficiosos del óxido nítrico en el riñón?

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Parte Ⅲ: Señalización del óxido nítrico en la regulación renal y la salud cardiometabólica

Mattias Carlström

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Resumen

La prevalencia de enfermedades cardiovasculares y metabólicas junto conriñóndisfunciónestá aumentando en todo el mundo. Esta tríada de trastornos se asocia con una morbilidad y mortalidad considerables, así como con una carga económica sustancial. Es importante comprender mejor los mecanismos fisiopatológicos subyacentes para desarrollar nuevos enfoques preventivos o terapéuticos. Entre los mecanismos propuestos, comprometidosóxido nítricoLa bioactividad del (NO) asociada con el estrés oxidativo se considera importante. NO (óxido nítrico) es una molécula de señalización diatómica de vida corta que ejerce numerosos efectos sobre elriñones, corazón y vasculatura, así como en órganos metabólicamente activos periféricos. El NO enzimático dependiente de L-arginina (óxido nítrico) La vía de la sintasa (NOS) se considera clásicamente como la principal fuente de NO endógeno (óxido nítrico) formación. Sin embargo, la función del NOS (óxido nítrico sintasa)el sistema a menudo se ve comprometido en diversas patologías, incluyendoriñón, enfermedades cardiovasculares y metabólicas. Una vía alternativa, la vía nitrato-nitrito-NO (óxido nítrico), permite que los nitratos y nitritos inorgánicos endógenos o derivados de la dieta se reciclen mediante reducción en serie para formar especies de nitrógeno bioactivo, incluido el NO (óxido nítrico), independiente del NOS (óxido nítrico sintasa)sistema. La señalización a través de estas especies de nitrógeno está relacionada con mecanismos independientes y dependientes de cGMP. Nuevos enfoques para restaurar NO (óxido nítrico) homeostasis durante NOS (óxido nítrico sintasa) la deficiencia y el estrés oxidativo tienen aplicaciones terapéuticas potenciales en elriñón, trastornos cardiovasculares y metabólicos.

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Efectos cardiovasculares.

Los esfuerzos de investigación considerables se han centrado en los efectos cardiovasculares de la suplementación con nitrato inorgánico, incluidos los efectos sobre la presión arterial, la función endotelial y la rigidez arterial. En 2006, el primer estudio que informó un efecto reductor de la presión arterial de la suplementación con nitrato en adultos sanos mostró que 0,1 mmol/kg por día de nitrato de sodio redujo la presión arterial diastólica en un promedio de casi 4mmHg (REF.15). Un estudio posterior que utilizó una dosis aproximadamente tres veces mayor de nitrato en la dieta, en forma de jugo de remolacha, demostró un efecto reductor de la presión arterial más pronunciado (es decir, reducciones medias en la presión arterial sistólica de 10,4 mmHg y la presión arterial diastólica de 8 mmHg), junto con las propiedades vasoprotectoras y antiplaquetarias del nitrato. Desde entonces, varios grupos de investigación han confirmado el efecto reductor de la presión arterial del nitrato en individuos sanos. En dos metanálisis de estos estudios, la presión arterial sistólica se redujo en 4,1-4,8 mmHg y la presión arterial diastólica se redujo en 1,7-2,0 mmHg (REFsi5,15) . Uno de estos metanálisis también analizó el efecto de la ingesta de nitratos sobre otros factores de riesgo cardiovascular e informó una función endotelial mejorada, rigidez arterial reducida y agregación plaquetaria reducida con esta intervención15

Numerosos estudios experimentales que utilizan varios modelos de enfermedades cardiovasculares, que a menudo se asocian conriñóny disfunción metabólica, también han demostrado efectos cardiovasculares favorables después del tratamiento con nitrato inorgánico, incluidos efectos antihipertensivos y una función endotelial mejorada8,1s157. Los mecanismos subyacentes que contribuyen a tales efectos involucran varios sistemas de órganos y la modulación del RAAS, inhibición de la arginasa, restauración de eNOS (óxido nítrico sintasa)función, amortiguación de la hiperactividad simpática y efectos antiinflamatorios y antioxidantes.

Un estudio en 15 pacientes con hipertensión demostró que la ingesta aguda de nitrato en la dieta mejoró la función endotelial y redujo significativamente la presión arterial sistólica y diastólica. El efecto máximo de reducción de la presión arterial se observó aproximadamente 3-4 h después de la ingestión de nitrato cuando los niveles de nitrito en plasma alcanzaron su punto máximo, y el efecto duró hasta 24 h. Los dos primeros estudios que investigaron los efectos cardiovasculares de la suplementación crónica con nitrato en pacientes con hipertensión se realizaron de forma independiente en 2015 y generaron resultados contradictorios59160. Un estudio mostró NO (óxido nítrico) una reducción significativa de la presión arterial después de 1 semana de suplementos de nitrato, mientras que el otro mostró una reducción sostenida de la presión arterial después de la ingesta diaria de nitrato en la dieta en comparación con el placebo durante un período de 4-semanas, sin ningún signo de taquifilaxiai{{2} }. Un estudio de 2020 mostró que la ingesta diaria de nitrato durante 5 semanas, ya sea en forma de vegetales de hoja verde o de una pastilla de nitrato, no redujo significativamente la presión arterial en adultos con prehipertensión o etapa 1 hipertensión en comparación con la ingesta de una dieta de control baja en nitratos16. Es poco probable que estos hallazgos diferentes se deban a diferencias en la dosis diaria de nitrato, que fue similar en los tres estudios (aproximadamente 0,1 mmol/kg/día), y no pueden explicarse por la edad, el índice de masa corporal o el sexo del paciente. Sin embargo, las diferencias en el número de medicamentos antihipertensivos simultáneos, la demografía de los pacientes, la ingesta de nitratos en el grupo placebo y la presión arterial al momento de iniciar la suplementación con nitratos podrían ser factores contribuyentes. Otro ensayo clínico mostró que la suplementación con nitrato una vez al día (aproximadamente 0,1 mmol/kg/día) durante 6 semanas mejoró la función vascular en pacientes con hipercolesterolemia, que se asoció con una leve reducción de la presión arterial162. Efectos potenciales de la suplementación con nitratos sobre el metabolismo y/oriñónfuncionesno se informaron en estos estudios clínicos.

La rigidez arterial está asociada con el envejecimiento y es un factor de riesgo importante para eventos cardiovasculares como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Se realizó una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos controlados aleatorios para estimar los efectos de la administración repetida de nitrato (al menos 3 días) sobre la presión arterial periférica y central y la rigidez arterial en individuos sanos y en pacientes con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular debido a obesidad, hipertensión, arteriopatía periférica, hipercolesterolemia y/o insuficiencia cardiaca. Los datos agrupados de 45 estudios que usaron aproximadamente 500 mg de nitrato por día mostraron reducciones significativas en la presión arterial sistólica (media-2.91 mmHg) y diastólica (media-1.45 mmHg). El análisis de los datos de tres ensayos que midieron la presión arterial central (aórtica) también mostró reducciones significativas con la suplementación con nitrato (sistólica media-1.6 mmHg, diastólica media -2.0mmHg). Sin embargo, el metanálisis encontróNO (óxido nítrico)diferencias significativas en los efectos de la suplementación con nitratos sobre la presión arterial entre subgrupos de pacientes con diferentes estados de salud. En particular, las reducciones en la presión arterial con suplementos de nitrato en este metanálisis, y en metanálisis de datos de individuos sanos5415, son comparables con las observadas en ensayos de reducción de la ingesta de sodio y de las dietas Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH). ,1 s. El análisis de los datos de siete ensayos que midieron el índice de aumento y la velocidad de la onda del pulso mostróNO (óxido nítrico)efectos significativos de la administración de nitratos sobre la rigidez arterial83. Sin embargo, los investigadores señalan que el número de ensayos disponibles en personas con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular adicionales (es decir, hipertensión, diabetes o hiperlipidemia) fue relativamente pequeño y su análisis probablemente no tuvo suficiente potencia para detectar diferencias significativas. Se requieren más estudios para sacar conclusiones fiables en estos grupos de pacientes.

En general, la evidencia actual de un efecto cardiovascular favorable a largo plazo de la suplementación con nitratos en pacientes con enfermedades cardiovasculares, incluida la hipertensión, no es concluyente. Por lo tanto, serían deseables ensayos clínicos grandes adicionales con diferentes dosis de nitrato.

Efectos cardiovasculares desuplementos de nitratosobre la función renal

Efectos metabólicos.

El deterioro del control metabólico con obesidad e hiperglucemia está estrechamente relacionado con un mayor riesgo de ND, que implica mecanismos glomerulares y tubulares complejos6617. Además de los beneficios terapéuticos bien documentados de los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de Ang II en pacientes conriñónenfermedad 6819, grandes ensayos clínicos han demostrado que el tratamiento con inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa-2(SGLT2) puede reducir la albuminuria, el riesgo de ERC (crónico riñónenfermedad)progresión y eventos cardiovasculares en pacientes con DM2 yriñónenfermedad 7o. Es poco probable que los efectos favorables de la inhibición de SGLT2 estén mediados únicamente por un control glucémico mejorado. La evidencia experimental sugiere que probablemente sean el resultado de varios mecanismos glomerulotubulares,17 como la modulación de la respuesta miogénica y el TGF, así como la reabsorción tubular y la posible modulación de la actividad nerviosa simpática renal. Estos mecanismos también podrían afectar indirectamente al NO (óxido nítrico)bioactividad.

Ratones que carecen de eNOS (óxido nítrico sintasa)desarrollar hipertensión7 y características que se asemejan al síndrome metabólico (es decir, hipertensión, dislipidemia, resistencia a la insulina y obesidad)17t. Además, eNOS (óxido nítrico sintasa)La deficiencia en roedores se asocia conlesión renall75-17 y progresión acelerada de la ERC (crónico riñónenfermedad)i7817. Hace casi una década, se demostró que la suplementación con dosis dietéticas de nitrato revierte las características del síndrome metabólico en ratones que carecían de eNOS (óxido nítrico sintasa)15. Desde entonces, numerosos estudios experimentales han confirmado que la suplementación con nitrato tiene efectos metabólicos favorables, que implican la modulación de la función mitocondrial y el estrés oxidativo, la activación de la señalización de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y la modulación de objetivos aguas abajo, incluida la proteína de unión a elementos reguladores de esteroles 1 ,acetil-CoA carboxi-lasa, acil-CoA deshidrogenasa específica de cadena media, mitocondrial y peroxisome proliferator-activated receptor-y coactivator la7,181-184. También se ha demostrado un vínculo entre la suplementación con nitratos y/o nitritos y la activación de AMPK en modelos experimentales de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada1 e IRI del corazón18, así como en estudios de los posibles efectos beneficiosos de esta suplementación sobre la longevidad6. El conocimiento de los mecanismos específicos de activación de AMPK en diferentes tipos de células (por ejemplo, hepatocitos, adipocitos, células del músculo esquelético y cardiomiocitos) es limitado, pero los estudios han sugerido la participación de nitrato y/o modulación de energía mediada por nitrito. vías de detección, incluida la inhibición del objetivo de la rapamicina6, la activación de la sirtuina 3 (REF.18) y la PKA, y la modulación de las RO derivadas de mitocondrias7,185.

La evidencia experimental sugiere que la suplementación con nitrato podría ser un enfoque terapéutico novedoso, seguro y económico para pacientes con DM2 con mayor riesgo de desarrollar DKD8181,187. Hasta la fecha, pocos ensayos clínicos han probado los posibles efectos beneficiosos del nitrato en pacientes con DM2. Un ensayo pequeño en 27 pacientes con DM2 no mostró ningún efecto significativo de 2 semanas de suplementos de nitrato (250 ml de jugo de remolacha al día) sobre las funciones cardiometabólicas (es decir, presión arterial, función endotelial y sensibilidad a la insulina)8. Otro estudio que investigó los efectos metabólicos a largo plazo de la suplementación con nitrato en dosis bajas (250 mg por día durante 24 semanas) en pacientes con DM2 no encontró diferencias significativas en el control glucémico entre los grupos de nitrato (n=35) y placebo ( n=29)89. La razón de esta falta de efecto en estos dos estudios, que contrasta con la evidencia experimental sustancial, podría ser el hecho de que casi todos los participantes estaban recibiendo tratamiento con metformina, que se sabe que activa la AMPK10. En un modelo de ratón con enfermedad cardiometabólica, no se Se observaron efectos beneficiosos sobre los parámetros cardiovasculares y metabólicos cuando se administraron suplementos dietéticos de nitrato en combinación con metformina, lo que sugiere mecanismos de acción similares. Un estudio de fase II que investigó los efectos cardiometabólicos de la terapia con nitritos (40 mg, tres veces al día) durante 12 semanas en adultos con hipertensión en etapa 1-2, síndrome metabólico y normalriñónfunciónque no estaban recibiendo ningún medicamento que afecte el metabolismo de la glucosa mostró que el nitrito redujo gradualmente la presión arterial durante las primeras 8 semanas de tratamiento (en aproximadamente -10 mmHg), pero los niveles de presión arterial comenzaron a volver a la línea base después de 10-12 semanas. Los estudios de pinzamiento hiperinsulinémico-euglucémico sugirieron que la suplementación con nitritos resultó en una tendencia hacia la disminución de la producción endógena de glucosa y una mejor sensibilidad a la insulina. Sorprendentemente, se observó una mejora significativa en el grosor de la íntima-media carotídea y la función endotelial de la arteria braquial después de 12 semanas de terapia con nitrito.

Efectos metabólicos del NO (óxido nítrico) sobre la función renal

Efectos renales.

Pacientes con ERC (crónico riñónenfermedad)y aquellos conriñónfallahan comprometido NOS (óxido nítrico sintasa)función, reducido NO (óxido nítrico)bioactividad 819 y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Además, una asociación positiva entre el aclaramiento renal de nitrato yriñónfunciónse ha observado en pacientes con ERC (crónico riñónenfermedad)0. Estudios en pacientes adultos y pediátricos conriñónfallahan demostrado que las sesiones de diálisis peritoneal y hemodiálisis se asocian con alteraciones del NO (óxido nítrico)homeostasis, medida como una reducción en los niveles circulantes de nitrato, nitrito y cGMP (un marcador de NO (óxido nítrico)señalización)194-17. Se necesitan estudios clínicos para investigar el valor terapéutico de restaurar el NO (óxido nítrico)homeostasis, utilizando suplementos de nitrato y/o nitrito, en estos pacientes vulnerables de alto riesgo.

En numerosos estudios experimentales, el tratamiento crónico con nitratos y nitritos inorgánicos se ha asociado con efectos terapéuticos como la atenuación deriñónlesióny preservación deriñónflujo sanguíneo y GFR en modelos deriñónenfermedadcon o sin hipertensión coexistente y enfermedad metabólica8.1s, incluidos modelos con inhibición farmacológica crónica de NOS (óxido nítrico sintasa), nefrectomía unilateral combinada con una dieta alta en sal18, dosriñónun clip, sal de acetato de desoxicorticosterona, infusión de Ang II920, envejecimiento yriñónIRI[0203. Con base en estos estudios, se han propuesto varios mecanismos para contribuir a los efectos favorables de la suplementación con nitrato y nitrito. Estos incluyen la amortiguación del estrés oxidativo a través de una reducción en la actividad de la NADPH oxidasa, una mayor capacidad antioxidante de la superóxido dismutasa, un aumento de NO (óxido nítrico)bioactividad, una reducción en la sensibilidad de Ang II y la expresión del receptor de angiotensina II tipo I en el sistema renovascular, amortiguación de la actividad del nervio simpático renal y modulación de los fenotipos de las células inmunitarias y la función mitocondrial8.

En adultos sanos, la infusión intravenosa aguda de nitrito de forma dependiente de la dosis (0.58-5.21 mmol/kg/h) redujo la presión arterial en comparación con el placebo, pero no tuvo un efecto significativo en la TFG medida con 5Cr-EDTA liquidación20,205. Esta respuesta de la presión arterial aumentó en los hipertensos en comparación con los normotensos (disminuciones medias en la presión arterial sistólica de 17 mmHg frente a 10 mmHg). Los investigadores demostraron que la reducción de la presión arterial se asoció con una disminución de los niveles urinarios de ENaCy y aqua-porin 2, pero los efectos de la infusión de nitrito en la excreción fraccional de sodio fueron inconsistentes (es decir, sin cambios, disminuidos o aumentados){{12 }}. En individuos sanos, los efectos mediados por nitritos no se asociaron con cambios en los niveles de cGMP en plasma u orina y no se vieron afectados significativamente por la inhibición simultánea de XOR, ACE o anhidrasa carbónica0. Además, la suplementación con nitrato en la dieta (aproximadamente 0,1 mmol/kg/día) durante 1 semana no cambió significativamente la TFGe (medida mediante el aclaramiento de creatinina) en comparación con el placebo en hombres jóvenes sanos20.

Una revisión sistemática y un metanálisis que investigaron varios factores modificables del estilo de vida mostraron que una mayor ingesta de vegetales redujo significativamente el riesgo de ERC (crónico riñónenfermedad)208. Se desconoce en qué medida este efecto podría estar relacionado con una mayor ingesta de nitrato. Hasta la fecha, ningún ensayo clínico controlado con placebo ha investigado los efectos de la suplementación crónica con nitrato en pacientes conriñónenfermedad. Sin embargo, un estudio cruzado en pacientes con ERC (crónico riñónenfermedad)(estadios 2-4) por nefropatías hipertensivas o diabéticas mostraron una reducción significativa de la presión arterial y del índice de resistencia renal 4 h después de una dosis única de nitrato (300 mg)2. Además, un estudio prospectivo con un período de seguimiento de casi 6 años concluyó que una ingesta alta habitual de nitrato y/o nitrito de fuentes dietéticas se asoció de forma independiente con una reducción significativa del riesgo de hipertensión y ERC. (crónico riñónenfermedad)210.

En conjunto, los estudios clínicos han demostrado que la suplementación con nitratos está asociada con la disminución de la presión arterial, que parece ser más pronunciada en pacientes con hipertensión. En individuos sanos, este efecto no está asociado con cambios significativos enriñónfunción, mientras que se observaron efectos favorables sobre la hemodinámica renal en pacientes con ERC (crónico riñónenfermedad). Se necesitan futuros ensayos aleatorizados, controlados con placebo y a más largo plazo para determinar si la suplementación con nitrato y/o nitrito inorgánicos restaura el NO (óxido nítrico)bioactividad podría ser un tratamiento aditivo beneficioso para retrasar la progresión deriñónenfermedady trastornos cardiovasculares y metabólicos asociados. Dichos efectos se han informado consistentemente en estudios experimentales.

ERC (crónico riñónenfermedad): CómoNO (óxido nítrico) afectariñónenfermedad

Conclusiones y perspectivas de futuro

Han pasado varias décadas desde el descubrimiento del NO (óxido nítrico)como el escurridizo factor de relajación derivado del endotelio, pero todavía existen algunas controversias con respecto a su formación y la verdadera identidad de la molécula de señalización, así como sus sitios efectores y de señalización aguas abajo en la salud y la enfermedad. NO (óxido nítrico)y otras especies bioactivas de óxido de nitrógeno tienen un papel fundamental en múltiples funciones fisiológicas, incluida la modulación de lariñón, cardiovascular y metabólico. NO (óxido nítrico)se deriva clásicamente de NOS dependiente de L-arginina (óxido nítrico sintasa)isoformas, pero también se pueden formar endógenamente a través de pasos de reducción en serie de nitrato y nitrito inorgánicos. Este nitrato-nitrito-NO (óxido nítrico)vía, que se puede potenciar a través de la dieta, es de particular importancia en condiciones donde la actividad de la NOS (óxido nítrico sintasa)sistema está reducido o no funcional (es decir, hipoxia, isquemia y pH bajo). La señalización aguas abajo y los efectos funcionales están vinculados con mecanismos independientes y dependientes de cGMP. NO reducido (óxido nítrico)bioactividad debido al NO comprometido (óxido nítrico)generación o aumento del metabolismo se ha asociado con el envejecimiento yriñón, trastornos cardiovasculares y metabólicos, que a menudo se combinan con una mayor generación de ROS que conducen al estrés oxidativo. En elriñón, NO (óxido nítrico)está crucialmente involucrada en la autorregulación y modulación del transporte tubular, lo que puede ser de importancia en el desarrollo y progresión de la hipertensión, ERC (crónico riñónenfermedad), lesión por isquemia-reperfusión y DKD. Aunque varios estudios experimentales han demostrado efectos favorables de la suplementación con nitrato y nitrito enriñónenfermedady complicaciones asociadas, estos resultados esperan una traducción clínica adicional. Las estrategias novedosas existentes y futuras que aumentan la bioactividad del NO y reducen el estrés oxidativo, a través de enfoques tanto farmacológicos como nutricionales, pueden tener potencial terapéutico para prevenir y tratarriñónenfermedady complicaciones cardiometabólicas asociadas. Uno de los desafíos con estos nuevos fármacos candidatos es optimizar su administración espacial y temporal para lograr los efectos deseados sin perturbaciones no deseadas en la señalización redox fisiológica normal.