Virus de la peste porcina africana (PPA): inmunidad y desarrollo de vacunas

El virus de la peste porcina africana (PPA) es el agente causante de la enfermedad altamente contagiosa, la peste porcina africana (PPA), que puede provocar tasas de mortalidad de hasta el 100 % en cerdos infectados por cepas virulentas [1]. El antiguo ciclo selvático fue identificado como la fuente del primer caso reportado de PPA en África Oriental, causando casi el 100% de mortalidad en cerdos domésticos infectados con fiebre hemorrágica aguda, y posteriormente se informaron infecciones en la mayoría de los países africanos [2]. La ocurrencia transcontinental más significativa se informó en Georgia en 2007, lo que dio lugar a una nueva época de transmisión después de ocurrencias posteriores en Ucrania (2012), Bielorrusia (2013), Lituania (2014), Rumania (2017) y Hungría (2018) [3]. . En 2018, se informó de una nueva epidemia en la República Popular China, que rápidamente se apoderó de la mayoría de los países del sudeste asiático y de Macedonia del Norte; Tailandia anunció sus primeros casos de infección por virus de la peste porcina africana en 2022 [4,5]. A pesar de su bajo potencial zoonótico y su rango específico de huéspedes, la PPA ha tenido un impacto socioeconómico significativo, amenazando a la industria porcina mundial. Según la Organización Mundial de Sanidad Animal, entre enero de 2020 y enero de 2022 se notificaron brotes de peste porcina africana en 35 países o regiones de todo el mundo, incluidos 4.767 casos (1.043.334 animales perdidos) en cerdos domésticos y 18.262 casos (29.970 animales perdidos) en cerdos salvajes. jabalíes [5].

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El VPPA es un virus de ADN nucleocitoplasmático de doble cadena (ADNbc) de gran tamaño que pertenece al género Asfivirus de la familia Asfarvirida. El VPPA tiene un genoma de ADN lineal de 170 a 190 kb, con más de 150 marcos de lectura abiertos (ORF); sin embargo, la función específica de la mayoría de las proteínas que contiene sigue sin estar clara [6]. Aunque el virus de la peste porcina africana ha causado graves daños a la industria porcina durante un siglo, todavía no se dispone de una vacuna autorizada. El factor crítico que obstaculiza el desarrollo de vacunas contra la peste porcina africana eficaces y seguras es la falta de evidencia de investigación sobre la patogénesis del virus de la peste porcina africana y una comprensión mecanística profunda de las estrategias de evasión inmune innata del virus de la peste porcina africana. Sin embargo, los avances recientes en estas estrategias de evasión inmune innata contra el virus de la peste porcina africana han descubierto conocimientos importantes que podrían desempeñar un papel importante en el desarrollo de vacunas contra el virus de la peste porcina africana. Este número especial tiene como objetivo contribuir al conocimiento actual sobre los mecanismos de evasión inmune utilizados por el virus de la peste porcina africana para causar una infección y los enfoques para el desarrollo de vacunas que probablemente beneficien a los huéspedes tras una infección natural posterior.

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Desde la perspectiva del VPPA, es importante prevenir la respuesta inmune innata del huésped durante la etapa inicial de la infección. Dado que la cascada de señalización cGAS-STING desempeña un papel fundamental como vía de señalización celular importante que activa los interferones tipo I (IFN) o los promotores NF-κB tras la infección por virus de ADN, el genoma del VPPA codifica varias proteínas que interfieren con las moléculas de la vía de señalización cGAS-STING. [7]. Por ejemplo, ASFV EP364R y C129R interactúan con 20 3 0 -cGAMP y ejercen su actividad nucleasa para escindir 2 0 3 0 -cGAMP, regulando así la señalización posterior iniciada por cGAS [7]. Además, ASFV MGF-505-7R induce la expresión de proteínas relacionadas con la autofagia ULK1 para degradar STING [8], y MGF505-11R interactúa directamente con STING, induciendo así la degradación de STING a través del proteasoma, lisosoma y autofagia. mecanismos [9]. Investigaciones recientes muestran que la interacción directa de ASFV D117L (p17) con STING interfiere con las interacciones STING y TBK1, IKK [10]. ASFV DP96R se dirige a TBK1 y IκB quinasa beta (IKK) para regular negativamente la expresión de IFN-I y la inducción de la señalización de NF-κB [11], mientras que ASFV MGF-505-7R interactúa con IRF7 y TBK1, degradando IRF7 mediante autofagia. , cisteína y proteasoma y TBK1 por la vía del proteasoma [12]. ASFV I215L recluta RNF138 para inhibir la ubiquitinación de TBK1 relacionada con K63-, inhibiendo la producción de IFN-I [13]. ASFV MGF360-11L interactúa con TBK1 e IRF7, degradando TBK1 e IRF7 a través de las vías de cisteína, ubiquitina-proteosoma y autofagia [14], mientras que ASFV M1249L suprime la fosforilación de TBK1 e interactúa con IRF3, induciendo en consecuencia la degradación de IRF3. por la vía lisosomal [15]. Anteriormente se mencionan algunos de los genes inmunosupresores bien caracterizados codificados en el genoma del VPPA. Los científicos han definido con éxito los mecanismos de acción de muchos genes inmunosupresores y aún quedan muchos más por descubrir. Por lo tanto, estos genes son candidatos potenciales para el desarrollo de vacunas vivas atenuadas.

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Como ya se mencionó, la naturaleza compleja del genoma del virus de la peste porcina africana y de las partículas del virus ha sido el principal factor que ha retrasado el desarrollo de la vacuna contra el virus de la peste porcina africana; por lo tanto, a pesar de la intensa investigación sobre diferentes enfoques de vacunas (Figura 1), todavía faltan vacunas candidatas prometedoras. Las preparaciones inactivadas del virus de la PPA (PPA) "Armenia08" con adyuvante con Polyge o Emulsigen-D no lograron ofrecer protección contra el PPA [16]. Dado que los cerdos infectados por primera vez con cepas menos virulentas demostraron estar protegidos contra el virus virulento correspondiente [17], existe la posibilidad de que las vacunas vivas atenuadas se conviertan en la opción de desarrollo de vacunas más prometedora en un corto período de tiempo. Se han desarrollado vacunas vivas atenuadas eliminando uno o varios genes del genoma del VPPA. Sin embargo, la protección con LAV (vacunas vivas atenuadas) se correlaciona directamente con el nivel de replicación y el número de genes inmunogénicos expresados. Por lo tanto, los LAV, con deleción de un solo gen, pueden proporcionar una mejor protección debido a la replicación óptima y la presencia de genes inmunogénicos. ASFV-G-∆I177L puede proteger a los cerdos contra el virulento aislado de ASFV que circula actualmente en Vietnam, con una eficacia similar a la reportada contra la cepa de Georgia [18]. Cepas atenuadas podrían causar infecciones crónicas de PPA en cerdos vacunados, debido a la presencia de virulencia residual y la posibilidad de reversión a virulencia. Por lo tanto, se debe obtener evidencia experimental extensa antes de su uso en el campo. ASFV-G-∆I177L permanece genéticamente estable y fenotípicamente atenuado durante un estudio de reversión a virulencia de cinco pases en cerdos domésticos; Además, la transmisión y diseminación del virus han ayudado a verificar que ASFV-G-∆I177L sea una vacuna viva atenuada segura [19]. Los experimentos de vacunación con cepas atenuadas de ASFV-∆L7L-L11L confirieron una protección del 100% contra la exposición homóloga. Además, evidencia reciente muestra que un LAV desarrollado eliminando los genes EP402R (CD2v) y A238L de la cepa Arm/07/CBM/c2 genotipo II en células COS-1 podría proporcionar una protección del 100% contra el virulento genotipo Paju coreano. Cepa II [20]. Sin embargo, se necesitan más pruebas de seguridad y capacidad de protección cruzada para la producción de vacunas comerciales de LAV porque el ASFV consiste en duplicaciones, mutaciones o deleciones de ciertas secuencias en el genoma de diferentes genotipos, lo que puede conducir a cambios en la virulencia [21].

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Dado que es necesario descubrir posibles antígenos protectores, el desarrollo de vacunas subunitarias ha ido a la zaga del de las vacunas vivas atenuadas. Las vacunas subunitarias ofrecen ventajas de seguridad sobre las vacunas atenuadas; sin embargo, la mayoría de los antígenos protectores del virus de la peste porcina africana utilizados en las vacunas subunitarias actualmente disponibles no pueden proporcionar una protección completa [22]. Al emplear el virulento aislado portugués de PPA OUR/T88/, investigaciones anteriores han demostrado que las células T CD8+ desempeñan un papel crucial en la protección [23]. Como plataformas alternativas de vacunas contra la peste porcina africana, en estudios anteriores se han investigado las vacunas de ADN y las vacunas con vectores. En teoría, los antígenos se pueden producir intracelularmente y a través del MHC I, lo cual es crucial para la activación de las células T CD8+, lo que hace que las vacunas y los vectores de ADN sean más inmunogénicos [24,25]. Ni las vacunas de ADN, ni las vacunas de vectores ni las estrategias de inmunización de refuerzo pueden proporcionar una protección completa. En algunas investigaciones, se ha demostrado que las proteínas recombinantes de p30/CP204L, p54/E183L y CD2v/EP402R proporcionan protección parcial [26]. Los epítopos antigénicos específicos se pueden determinar mediante análisis y validación de software combinados con experimentos relevantes para guiar la selección de antígenos en el desarrollo de vacunas contra la peste porcina africana. Varios equipos de investigación han realizado recientemente pruebas de detección a gran escala de vacunas subunitarias para descubrir antígenos protectores e identificar grupos de antígenos que puedan bloquear eficazmente la replicación del virus en cerdos [27].

Figura 1. Tendencias en los avances en vacunas contra el virus de la peste porcina africana. Vacunas de vectores virales recombinantes, vacunas de subunidades, vacunas de virus de la peste porcina africana inactivadas completas, vacunas atenuadas con genes eliminados, vacunas atenuadas por paso celular, vacunas atenuadas naturalmente y vacunas de ADN o ARN.

Para desarrollar candidatos prometedores a vacunas vivas atenuadas a escala comercial, los genes eliminados deben ajustarse cuidadosamente para lograr una seguridad y eficacia óptimas. Por tanto, es necesario identificar genes con correlaciones inmunitarias, además de propiedades protectoras. Además, es necesario identificar genes que codifiquen proteínas inmunogénicas que puedan alterarse o eliminarse para crear dianas que puedan distinguir entre el diagnóstico de animales infectados y animales vacunados (DIVA). Se necesita más investigación para identificar los antígenos clave involucrados en la inducción de células protectoras y respuestas de anticuerpos para desarrollar vacunas de subunidades. Esto ayudará a mejorar la potencia de las vacunas e identificar formatos genéticos que pueden usarse para desarrollar una vacuna comercial contra el virus de la peste porcina africana [22]. En resumen, este número especial presenta una instantánea actual del estado del desarrollo de la vacuna contra el virus de la peste porcina africana y los mecanismos de evasión inmunitaria utilizados por el virus de la peste porcina africana, que ayudarán a producir una vacuna prometedora, eficaz y segura. Aunque el desarrollo de la vacuna contra el virus de la peste porcina africana ha resultado difícil, hay mucho que abrigar esperanzas, con una variedad de plataformas tecnológicas prometedoras que se están aplicando actualmente para resolver este desafío y varios candidatos que ya están bajo investigación detallada, lo que puede indicar que la producción pronto podrá reanudarse. logrado a nivel comercial.

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Referencias

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