Parte Ⅰ: La patología de la biosíntesis de aldosterona y su acción.
Apr 14, 2023
Abstracto
La aldosterona juega un papel clave en el sistema renina-angiotensina-aldosterona para mantener el volumen de líquidos y la homeostasis del metabolismo electrolítico. La acción de la aldosterona está mediada por el receptor de mineralocorticoides y la 11 -hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11 -HSD2). Su acción excesiva puede provocar daño tisular en órganos diana, como fibrosis miocárdica y vascular, además de enfermedad renal crónica, de forma directa. También se ha informado que la acción excesiva de la aldosterona está asociada con el desequilibrio del metabolismo electrolítico en la enfermedad inflamatoria intestinal y el desarrollo de enfermedad pulmonar. El aldosteronismo se clasifica inicialmente en primario y secundario. El aldosteronismo primario es más común y se sabe que conduce a hipertensión secundaria y daño cardiovascular subsiguiente. El aldosteronismo primario también se divide en diferentes subtipos, siendo los adenomas productores de aldosterona los más comunes y responsables de la mayoría de los aldosteronismos primarios unilaterales. El aldosteronismo bilateral está dominado por hiperplasia productora de aldosterona difusa y pequeños nódulos productores de aldosterona o nódulos como subtipos principales. Se ha informado que todas estas lesiones productoras de aldosterona tienen mutaciones somáticas, incluidas KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 y ATP2B3, todas las cuales están asociadas con una producción excesiva de aldosterona. Entre las mutaciones anteriores, las mutaciones somáticas en KCNJ5 son más comunes en los adenomas productores de aldosterona y se componen principalmente de células claras con expresión abundante de aldosterona sintasa. Por el contrario, las mutaciones cacna1d en los nódulos productores de aldosterona o los nódulos productores de aldosterona se encuentran con frecuencia no solo en pacientes con hiperaldosteronismo primario sino también en la región glomerular de las glándulas suprarrenales normales, lo que eventualmente puede conducir a la producción autónoma de aldosterona que da como resultado un estado primario normal o aparente. hiperaldosteronismo, pero cuyos detalles siguen sin estar claros.
Palabras clave
aldosterona; 11 -hidroxiesteroide deshidrogenasa; receptor de mineralocorticoides; patología; aldosteronismo primario;extracto de cistanche.
Haga clic aquí para comprarsuplementos de cistanche
Introducción
La aldosterona es un componente clave del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), que mantiene la homeostasis del volumen de líquidos y el metabolismo de los electrolitos (Laragh et al. 1972, Laragh and Sealey 2011, Patel et al. 2017), y se produce en las glándulas suprarrenales. zona glomerular (ZG) de la corteza. La aldosterona puede unirse al receptor de mineralocorticoides (MR) y regular la reabsorción de agua, sodio y potasio (Booth et al. 2002; Nakamura et al. 2016; Seccia et al. 2018). Sin embargo, la MR puede ser activada no solo por mineralocorticoides como la aldosterona sino también por glucocorticoides, incluidos el cortisol y la corticosterona, porque tienen una afinidad de unión similar a la MR (Krozowski y Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard y Funder 1987). Por lo tanto, la 11 -hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11 -HSD2) juega un papel clave en conferir especificidad mineralocorticoide a través de la degradación in situ del cortisol o la conversión de cortisol en cortisona, y esta enzima tiene poca afinidad de unión por MR y , según lo informado por nuestro grupo, co-localiza con MR en casi todos los tejidos humanos (Edwards et al. 1988; Funder et al. 1988; Hirasawa et al. 1997,1999,2000; Stewart et al. 1987; Suzuki et al. 1998; Takahashi et al. 1998). Además, se ha informado que la aldosterona afecta la función de muchos órganos además del riñón, incluido el tejido cardíaco, el músculo liso vascular, el colon, las glándulas lagrimales, las glándulas sudoríparas y el epitelio bronquial, y tiene efectos perjudiciales o compensatorios en los órganos antes mencionados. .
La sobreproducción autónoma de aldosterona o aldosteronismo primario (PA) se asocia comúnmente con mutaciones somáticas en genes que incluyen el miembro 5 de la subfamilia J del canal rectificador interno de potasio (KCNJ5), la subunidad 1D del canal dependiente de voltaje de calcio (CACNA1D), la subunidad de transporte ATPasa Na plus /K plus 1 (ATP1A1) y la membrana plasmática ATPasa Ca2 más el transporte 3 (ATP2B3) están relacionados (Zennaro et al., 2017). Además, estas mutaciones somáticas se detectan con frecuencia en adenomas productores de aldosterona (APA) unilaterales o bilaterales, microesferas productoras de aldosterona (APM) y nódulos productores de aldosterona (APN), todos los cuales pueden resultar en presión arterial normal o PA clínicamente significativa. , aunque sus detalles siguen siendo desconocidos. Por lo tanto, es crucial resaltar los siguientes puntos en este momento; 1. la aldosterona actúa en una amplia variedad de tejidos y juega un papel clave en su patología; y 2. La AP es una condición común que debe ser detectada y tratada en una etapa clínica temprana para evitar su daño orgánico inmediato y recalcitrante. Por lo tanto, este artículo proporciona una revisión de la fisiopatología de la biosíntesis de aldosterona y su papel, así como la patología de la PA.
El papel fisiológico de la aldosterona en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
RAAS juega un papel clave en la regulación del volumen extracelular, el equilibrio sodio-potasio y el tono del sistema vascular en el estado fisiológico humano. El primer paso en RAAS es la síntesis de angiotensinógeno en el hígado. Posteriormente, el angiotensinógeno se convierte en angiotensina (Ang) I mediante la activación de la renina, que está regulada por los receptores de presión renal y el transporte de cloruro de sodio (NaCl) en el aparato paracelular glomerular a la mácula densa. Por lo tanto, las alteraciones en la presión arterial y el equilibrio de electrolitos pueden conducir a una producción elevada de renina, catalizando aún más la conversión de angiotensinógeno a Ang I como un paso limitante de la velocidad en el sistema. Posteriormente, la Ang I se convierte en Ang II a través de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), y la ACE se libera ampliamente de las células endoteliales u otras células. Se ha informado que ACE-2 convierte Ang II en otra isoforma del péptido RAAS Ang-(1- 7), que atenúa Ang II y se cree que es un producto de degradación de Ang II. Ang II se une al receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1R) en la ZG adrenocortical, lo que posteriormente conduce a la facilitación de la biosíntesis de aldosterona. Se cree que AT2R es otra isoforma que antagoniza a AT1R para disminuir la presión arterial. Por lo tanto, la elevación de aldosterona estimulada por AT1R es el último factor dominante en RAAS, contribuyendo a la regulación sistémica del volumen de sodio y líquido, así como a la excreción renal de potasio. La aldosterona también se une al receptor de mineralocorticoides (MR) y aumenta la actividad de los conductos tubulointersticiales de Na+ (ENaC), los canales tubulointersticiales de K+ y la membrana plasmática Na+/K+-ATPasa. Además, el agua sigue el movimiento intercelular de Na plus y mantiene el equilibrio del volumen de fluidos corporales.
Herba Cistanche
Biosíntesis de aldosterona en la ZG adrenocortical
En la ZG adrenocortical, la unión de Ang II a AT1R es seguida por la producción de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) luego de la activación de la fosfolipasa C (PLC) específica de inositol. El IP3 activado conduce a un aumento transitorio en los niveles de calcio intracelular, que a su vez activa la proteína quinasa dependiente de calcio/calmodulina (CaMK) y, en última instancia, promueve la expresión de la biosíntesis de aldosterona en la ZG suprarrenal normal mediante la activación de la unión del elemento de respuesta cAMP (CREB). Ambos factores aumentan la activación citoplásmica de Ca y DAG de la proteína quinasa C (PKC), que actúa sobre la proteína quinasa D (PKD) para activar CREB para estimular la transcripción de la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR), que a su vez aumenta los niveles de expresión de CYP11B2 (Figura 1).
Al igual que otros corticosteroides, el colesterol es un precursor de la aldosterona y posteriormente se convierte en pregnenolona (CYP11A1) tras la activación por la escisión de la cadena lateral del citocromo P450. Luego, la pregnenolona se convierte en progesterona mediante la 3 -hidroxiesteroide deshidrogenasa (3 - HSD). 21-hidroxilasa (CYP21A2) cataliza la conversión de progesterona a desoxicorticosterona y aldosterona sintasa (CYP11B2) finalmente cataliza su conversión a aldosterona. Por otro lado, el cortisol se produce en la zona fasciculada (ZF) a través de una cascada de varias enzimas productoras de hormonas estimuladas por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Las enzimas involucradas en la conversión de colesterol en 11-desoxicortisol incluyen CYP11A1, 17- -hidroxilasa/17,20 liasa (CYP17A1) y HSD3B. El cortisol finalmente se biosintetiza bajo la activación de la 11 -hidroxilasa (CYP11B1) (Figura 1).
Lesiones normales de las glándulas suprarrenales productoras de aldosterona
Recientemente demostramos que en la gran mayoría de las glándulas suprarrenales humanas normales, la aldosterona no se produce necesariamente de forma difusa, sino más bien en la ZG en forma de micronódulos productores de aldosterona (APM), anteriormente conocidos como grupos de células productoras de aldosterona (APCC). APM se definen como células ZG positivas para CYP11B2- debajo de la envoltura suprarrenal, que generalmente tienen menos de 10 mm de diámetro máximo y solo pueden identificarse por la inmunorreactividad ni CYP11B1 ni CYP17A1 presente en estas APM. En contraste con CYP11B2 descrito anteriormente, las enzimas esteroidogénicas clave, incluidas CYP17A1 y CYP11B1, se expresan ampliamente en la zona fasciculada (ZF) normal. Además, recientemente informamos que el número de APM en ZG normal aumenta con la edad. Sin embargo, a medida que aumentó el número de APM, el número total de regiones positivas para CYP11B2-en APM también mostró una correlación negativa significativa con la edad. Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que las APM independientes de RAAS con una producción de aldosterona más autónoma y menos fisiológica se asocian con el envejecimiento, mientras que también se puede pensar que la producción de aldosterona nodal focal o localizada en la ZG representa cambios del envejecimiento en la corteza suprarrenal. Discutiremos estos temas más adelante en este documento.
Cistanche estandarizada
11 -Hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11 -HSD2)
11 -Acciones de aldosterona mediadas por HSD en tejidos humanos
Como se mencionó anteriormente, la aldosterona actúa uniéndose a MR en el riñón, el colon, las glándulas salivales y otros órganos. Sin embargo, los resultados de los primeros estudios in vitro sugieren que MR también tiene la misma afinidad por los glucocorticoides (p. ej., cortisol y corticosterona). Por lo tanto, es tentador especular que, en condiciones fisiológicas en las que el cortisol sérico es mucho más alto que la aldosterona, la MR puede estar continuamente ocupada por el cortisol y es poco probable que se produzcan efectos específicos de la aldosterona en los seres humanos. Sin embargo, los hallazgos informados posteriormente muestran que la RM se activa selectivamente por niveles picomolares de aldosterona en la unidad renal distal in vivo, pero no por niveles nanomolares más altos de cortisol. Por lo tanto, las diferencias en la afinidad de unión de la aldosterona y el cortisol por la RM en estudios in vivo e in vitro plantean preguntas interesantes pero desconcertantes sobre el mecanismo de acción de la aldosterona. Históricamente, se han propuesto varias hipótesis interesantes para explicar la gran discrepancia entre los hallazgos in vitro e in vivo mencionados anteriormente. Por ejemplo, se ha propuesto que la aldosterona atraviesa las membranas celulares de una manera más específica que el cortisol, o puede existir algún mecanismo desconocido para alterar las concentraciones intracelulares de ambas hormonas (aldosterona y cortisol). Esta discrepancia bastante misteriosa finalmente se resolvió mediante estudios clínicos detallados de enfermedades raras. La falta de conversión de cortisol a cortisona ha sido reportada en la literatura clínica. Este raro trastorno genético, también conocido como síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides, se informó en niños que presentaban hipertensión marcada, retención de sodio, pérdida de potasio y supresión de la actividad de la renina plasmática a pesar de niveles indetectables de mineralocorticoides. El análisis posterior reveló que el propio cortisol actúa como un mineralocorticoide en estos pacientes. Posteriormente, se informó que la inhibición del cortisol endógeno por dexametasona revirtió varios síntomas debido a la sobredosis de mineralocorticoides, y estos síntomas se recuperaron incluso después de la terminación del tratamiento con dexametasona. El misterioso mecanismo de este raro pero único trastorno genético finalmente se aclaró a fines de la década de 1980 mediante el estudio de la actividad de la 11 -hidroxiesteroide deshidrogenasa (11 -HSD) y el estado de esta enzima, la afinidad no unida de MR en varios tipos de aldosterona. los tejidos diana define la especificidad de la aldosterona in vivo. En el riñón, 11 -HSD cataliza el cortisol y la corticosterona a cortisona y 11 -deshidrocortisona, respectivamente, los cuales no tienen capacidad de unión a MR. Solo la aldosterona, que no está catalizada por 11 -HSD, puede unirse a MR y, en última instancia, producir especificidad hormonal en los tejidos diana in vivo.
La isoenzima de 11 -HSD: tipo 1 y tipo 2
Sin embargo, con el descubrimiento de un papel potencial para la enzima 11 -HSD en la acción de los mineralocorticoides, también se informaron algunos hallazgos contradictorios o inconsistentes. Por ejemplo, 11 -HSD se expresa comúnmente en el hígado, pero el hígado en sí no tiene MR en ningún tipo de célula. además, la 11 -HSD no se localiza necesariamente junto con la MR en la unidad renal distal. Los resultados anteriores sugieren que 11 -HSD puede existir como una isoenzima. Los estudios de seguimiento también revelaron la existencia de una nueva isoenzima o isoforma llamada 11 hsd tipo 2 (11 - HSD2) además de la forma original, 11 hsd tipo 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 puede metabolizar el cortisol a cortisona y nunca puede competir con Mr. que se une a la aldosterona y más 11 - HSD1 puede inactivar la conversión de cortisol a cortisol activo. 11 - HSD1 está ampliamente distribuido en los tejidos humanos, como el hígado, el sistema vascular, el tejido adiposo, los ovarios, los testículos y el cerebro. Posteriormente, usamos inmunohistoquímica dual y/o análisis inmunohistoquímico usando una serie de secciones de tejido espejo para demostrar que 11 -HSD2 co-localiza específicamente con MR en casi todos los tejidos objetivo de la aldosterona, incluidos riñón, tejido cardíaco, músculo liso vascular, colon, glándula lagrimal, glándula sudorípara, epitelio bronquial y otros tejidos. Posteriormente demostramos que 11 -HSD2 juega un papel clave no solo en las acciones fisiológicas y fisiopatológicas de la aldosterona en estos órganos humanos. En las siguientes secciones, discutiremos más a fondo el papel fisiopatológico de esta muy interesante regulación local de la aldosterona.
los efectos de los beneficios de Cistanche
La patología de las acciones de la aldosterona
Acciones de la aldosterona en la enfermedad inflamatoria intestinal
La aldosterona puede regular la reabsorción de Na plus al unirse a MR en las células epiteliales del colon. Además, se ha informado que la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), incluida la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, se acompaña de alteración de la absorción epitelial de sodio plus. La colitis ulcerosa se caracteriza por una enfermedad inflamatoria de la mucosa superficial desde el recto hasta el colon, aunque se han informado muchas excepciones de manera persistente. Por otro lado, la enfermedad de Crohn se define como una inflamación transmural que puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano, no necesariamente de manera continua). Los hallazgos anteriores sugieren que la aldosterona puede estar involucrada en la EII, especialmente en relación con la diarrea clínicamente grave, considerando la importancia de la aldosterona en la regulación de la función del tracto gastrointestinal. Confirmamos la expresión de 11 -HSD2 en la mucosa colónica normal, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. En la mucosa colónica normal, se detectó un claro gradiente de expresión de 11 -HSD2 en el epitelio colónico y la cripta colónica, es decir, una difusión más pronunciada a la superficie de la mucosa. Sin embargo, 11 -HSD2 se redujo o incluso estuvo ausente en las células epiteliales superficiales que rodean las lesiones ulcerosas graves en la colitis ulcerosa. Además, los niveles de proteína y ARNm de 11 -HSD2 no se expresaron o se redujeron en la colitis ulcerosa en comparación con las células epiteliales del colon adyacentes a la mucosa no inflamada. De particular importancia, tampoco hubo una diferencia significativa en la expresión de 11 -HSD2 entre los pacientes con colitis ulcerosa que recibieron corticosteroides preoperatorios y los que no. Este hallazgo interesante sugiere que el tratamiento con glucocorticoides de pacientes con colitis ulcerosa tiene poco efecto sobre la expresión de 11 -HSD2 en las células epiteliales del colon. También se ha informado que la reducción de la expresión de 11 -HSD2 en la colitis ulcerosa está mediada por citocinas proinflamatorias, incluido el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina (IL)-1, a través de estudios in vitro y modelos de ratones En resumen, las células inflamatorias de la colitis ulcerosa pueden mediar la expresión de 11 -HSD2 a través de vías transcripcionales y traduccionales, lo que conduce a una absorción anormal de agua y Na+ en los pacientes, lo que provoca una diarrea clínicamente significativa. Los hallazgos anteriores arrojan nueva luz sobre la fisiopatología de los pacientes con colitis ulcerosa.
