Dirigirse al sistema renina-angiotensina-aldosterona para prevenir la hipertensión y la enfermedad renal de origen en el desarrollo

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Chien Ning Hsu^1,2y tú-Lin Tain^3,4,*

Resumen:

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está implicado en la hipertensión y la enfermedad renal. El riñón en desarrollo puede ser programado por varios insultos de la vida temprana por la llamada programación renal, lo que resulta en hipertensión y enfermedad renal en la edad adulta. Esta teoría se conoce como los orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad (DOHaD). Por el contrario, las intervenciones tempranas basadas en RAAS podrían revertir los procesos del programa para evitar que ocurra una enfermedad mediante la llamada reprogramación. En la revisión actual, resumimos principalmente (1) el conocimiento actual sobre el SRAA implicado en la programación renal; (2) la evidencia actual que respalda las conexiones entre el RAAS aberrante y otros mecanismos detrás de las programaciones renales, como el estrés oxidativo, la deficiencia de óxido nítrico, la regulación epigenética y la disbiosis de la microbiota intestinal; y (3) una descripción general de cómo las intervenciones de reprogramación basadas en RAAS pueden prevenir la hipertensión y la enfermedad renal de origen del desarrollo. Para acelerar la transición de las intervenciones basadas en RAAS para la prevención de la hipertensión y la enfermedad renal, se necesita una mayor comprensión de los RAAS implicados en la programación renal, así como un mayor enfoque en la traducción clínica adicional.

Palabras clave:enfermedad renal crónica; hipertensión; sistema renina-angiotensina-aldosterona; óxido nítrico; orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad (DOHaD); estrés oxidativo; enzima convertidora de angiotensina; nefrona

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1. Introducción

La hipertensión y la enfermedad renal crónica (ERC) son enfermedades de alta prevalencia en todo el mundo. La OMS indica que uno de cada cuatro hombres y una de cada cinco mujeres tienen hipertensión [1]. La ERC afecta hasta al diez por ciento de la población mundial [2]. La hipertensión y la ERC están estrechamente interrelacionadas [3], de modo que la ERC es una de las causas más comunes de hipertensión secundaria y la hipertensión es un factor importante relacionado con la progresión de la ERC. El ejemplo más conocido es la estenosis de la arteria renal, que se caracteriza por hipertensión y pérdida progresiva de la función renal [4]. Fue reconocido como el prototipo de hipertensión dependiente de angiotensina, contribuyendo al descubrimiento del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) [5].

Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que tanto la hipertensión como la enfermedad renal pueden tener su origen en los primeros años de vida [6–8]. Durante el desarrollo renal, la exposición a un ambiente intrauterino subóptimo da como resultado influencias negativas de por vida en la estructura y función renal y en los mecanismos compensatorios renales mediante la llamada programación renal [9,10]. El riñón en desarrollo puede ser programado por una diversidad de insultos en la vida temprana, lo que lleva a la hipertensión y la enfermedad renal en la edad adulta. El concepto de que las condiciones adversas durante la organogénesis aumentan la vulnerabilidad para desarrollar enfermedades en adultos se denomina hipótesis de los orígenes fetales [11], más recientemente denominada "Orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad" (DOHaD) [12]. Por otro lado, este concepto conduce a un cambio teórico del enfoque terapéutico de la vida adulta a una etapa más temprana, a saber, la reprogramación, para revertir potencialmente los procesos de la enfermedad antes de que la enfermedad clínica se vuelva evidente [13,14].

La presión arterial (PA) está estrictamente controlada por redes muy complejas, que incluyen el SRAA, la función endotelial, el sistema nervioso simpático, los péptidos natriuréticos, la inflamación y el sistema inmunitario [15-17]. El RAAS cumple una función contrarreguladora en la patogenia y el desarrollo de la hipertensión [17]. Se han abordado varios mecanismos moleculares potenciales involucrados en la programación del desarrollo de la hipertensión y la enfermedad renal, incluido el RAAS aberrante, el estrés oxidativo, la deficiencia de óxido nítrico (NO), la disbiosis de la microbiota intestinal, las señales de detección de nutrientes desreguladas, la regulación epigenética y el número reducido de nefronas. 6–9,13,14,18–20]. Entre ellos, el RAAS no solo juega un papel vital en la regulación de la PA, sino que también interactúa estrechamente con otros mecanismos. El RAAS es una importante cascada hormonal compuesta por diferentes péptidos de angiotensina con una variedad de funciones biológicas mediadas por distintos receptores [21]. Hay dos vías principales en el RAAS: vías clásicas y no clásicas. El RAAS clásico está compuesto principalmente por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la angiotensina (ANG) II y el receptor tipo 1 de la angiotensina II (AT1R). Bajo condiciones fisiopatológicas, el RAAS clásico puede activarse para desencadenar vasoconstricción e inflamación, promoviendo así hipertensión y daño renal [22]. Por el contrario, el RAAS no clásico compuesto por el eje del receptor ACE2-ANG-(1-7)-MAS contrarresta los efectos perjudiciales de la señalización de ANG II.

Cabe destacar que ambos ejes del RAAS se han relacionado con la programación fetal [23,24]. Aunque el bloqueo del RAAS clásico proporciona la base para las terapias antihipertensivas y renoprotectoras actuales [25], existen datos limitados sobre si la focalización temprana en el RAAS puede prevenir la hipertensión y la enfermedad renal de origen evolutivo.

En la revisión, por lo tanto, presentamos una actualización contemporánea de la RAAS, explicando su papel en la hipertensión y la enfermedad renal de origen del desarrollo y enfatizando sus vínculos con otros mecanismos. También destacamos las posibles intervenciones de reprogramación que se dirigen al RAAS para la prevención de la programación del desarrollo de la hipertensión y la enfermedad renal. Recuperamos literatura relacionada de todos los artículos indexados en PubMed/MEDLINE. Utilizamos las siguientes palabras clave y sus combinaciones: "renina", "angiotensina", "enfermedad renal crónica", "programación del desarrollo", "DOHaD", "descendencia", "madre", "nefrogénesis", "nefrona", "prorenina". "receptor", "aldosterona", "receptor de mineralocorticoides", "embarazo", "descendencia", "reprogramación", "angiotensinógeno", "enzima convertidora de angiotensina" e "hipertensión". Luego, se seleccionaron y evaluaron estudios adicionales en función de las referencias apropiadas en los artículos elegibles. La última búsqueda se realizó el 30 de enero de 2021.

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2. RAAS y el Riñón Programado

2.1. SRAA intrarrenal

El riñón es un objetivo principal para los diversos componentes del SRAA que incluyen prorrenina/renina, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG-(1–7), ANG IV (ANG-(3– 8)), ANG-(1–9) y aldosterona [26]. Renin inicia una cascada de eventos en la RAAS. El riñón es el único órgano conocido donde se produce la conversión de prorrenina a renina [27]. El sustrato del RAS, el angiotensinógeno (AGT), se libera del hígado y la renina lo escinde para generar ANG I. La ACE existe universalmente en muchos tipos de células y tejidos/órganos. La ACE es conocida principalmente por su capacidad para dividir ANG I en ANG II, mientras que no solo divide ANG I sino también muchos otros sustratos, incluida la bradicinina [28]. ANG II estimula el AT1R para mejorar la reabsorción de sodio y elevar la PA [29]. Por el contrario, el receptor ANG II tipo 2 (AT2R) es el otro tipo de receptor ANG II, que media la vasodilatación. En la corteza suprarrenal, ANG II actúa para provocar la liberación de aldosterona. La aldosterona promueve la retención de sodio al estimular el transportador de sodio en los túbulos distales de los riñones y, por lo tanto, eleva la PA. Cabe destacar que el RAAS renal se caracteriza por las concentraciones tisulares más altas de ANG II [30]. En el riñón, la ANG II también puede metabolizarse a ANG III (ANG-(2–8)) por la aminopeptidasa A (APA). A su vez, la ANG III es procesada a ANG IV (ANG-(3–8)) por la aminopeptidasa N (APN) [30].

Por otro lado, ACE2, un homólogo de ACE, convierte ANG II en ANG- (1–7) o convierte ANG I en ANG-(1–9) [31]. ANG-(1-7) induce efectos natriuréticos y diuréticos, a favor de la vasodilatación a través de la mediación del receptor MAS [24]. ANG I también puede convertirse en ANG-(1–7) por la endopeptidasa neprilisina (NEP) [30]. A su vez, ANG-(1–7) puede ser procesado a (ANG-(2–7)) por APA y metabolizado aún más por APN para generar ANG-(3–7) [30]. Aunque la mayoría de los estudios del RAS se han centrado principalmente en ANG II, otros fragmentos peptídicos Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2–8)), ANG IV (ANG-(3–8)), ANG-(2–7) y ANG-(3–7) se identificaron como potencialmente bioactivos [30]. Dado que diferentes péptidos en el RAAS podrían funcionar en conjunto o en oposición, y que las alteraciones farmacológicas del RAAS dan como resultado cambios simultáneos de diferentes péptidos ANG y alteraciones compensatorias en la abundancia/actividad de las enzimas RAAS participantes, se necesita un trabajo de investigación más extenso. comprender la complejidad de la red de péptidos RAAS y cómo este sistema de red afecta la programación renal. El procesamiento de varios péptidos ANG en el RAAS en el riñón se ilustra en la Figura 1

2.2. El Riñón Programado: ¿Causa de Hipertensión y Enfermedad Renal en Adultos?

Los riñones humanos están compuestos por nefronas que van desde 250,000 a 1,1 millones por riñón [32]. La nefrona es la unidad funcional del riñón, pero existe una amplia variabilidad con una diferencia individual de 10-veces [32]. La formación de nefronas, es decir, la nefrogénesis, comienza en la semana 9 y continúa hasta la semana 36 de gestación en humanos [33]. El inicio del desarrollo renal tiene lugar cuando una yema ureteral que crece desde el conducto nefrítico invade un grupo de células mesenquimatosas contenidas en el extremo caudal del cordón nefrítico. La elaboración de la yema ureteral se conoce como morfogénesis de ramificación [34], que conduce a la formación de las nefronas y la recolección urinaria.

sistema. El regulador clave del crecimiento y la ramificación de las yemas ureterales primarias es el factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) [35]. Los progenitores de nefronas se epitelizan para formar la vesícula renal, que se alarga hasta el cuerpo en forma de S antes de convertirse por completo en una nefrona. Hay un aumento exponencial de nefronas entre las 18 y 32 semanas. Durante el tercer trimestre, el desarrollo de las nefronas se completa entre las semanas 32 y 36 de gestación [32]. En consecuencia, normalmente la nefrogénesis se completa a término. Por lo tanto, los bebés prematuros probablemente tengan una dotación reducida de nefronas al nacer. Sin embargo, el número de nefronas en los recién nacidos prematuros depende no solo de la edad gestacional sino también del entorno intrauterino y de la atención perinatal. La morfogénesis de ramificación alterada podría causar una baja dotación de nefronas y una amplia gama de mal desarrollo renal, a saber, anomalías congénitas del riñón y del tracto urinario (CAKUT).

Un apoyo importante para la programación renal provino del estudio holandés de cohortes de nacimientos con hambruna, que reveló que la desnutrición durante la gestación tiene consecuencias duraderas para la salud de los adultos, incluidas la hipertensión y la enfermedad renal [36,37]. Varios estudios epidemiológicos han asociado la prematuridad y el bajo peso al nacer como factores de riesgo de enfermedad renal e hipertensión en etapas posteriores de la vida [38–40]. El bajo peso al nacer puede deberse a la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) o al parto prematuro asociado con un bajo número de nefronas [32,33,41]. Un número reducido de nefronas conduce a hiperfiltración glomerular compensatoria e hipertensión glomerular. Esto inicia un círculo vicioso, con una mayor pérdida de nefronas que da como resultado un aumento de la PA, una disminución de la función renal y puede terminar en ERC.

Sin embargo, el número de nefronas no se puede determinar en seres humanos vivos. Aunque el uso de nanopartículas a base de ferritina como agente de contraste de imágenes de resonancia magnética (IRM) para medir el número de nefronas en los riñones humanos ha progresado [42], la validación de un método para la evaluación in vivo no invasiva de la dotación de nefronas merece mayor atención. .

2.3. Impacto de RAAS en la programación renal

En el riñón en desarrollo, los constituyentes del RAAS se expresan en gran medida y desempeñan un papel fundamental en la mediación de la morfología renal y la función fisiológica adecuadas [43,44]. En ratas, todos los componentes de RAAS pueden detectarse en los riñones embrionarios desde los 12 a los 17 días de gestación, siendo más altos en fetos y ratas recién nacidas que en ratas adultas [44]. En humanos, los fármacos que interfieren con el SRAA (p. ej., inhibidores de la ECA [ACEI] o bloqueadores de los receptores de angiotensina [ARB]) se han evitado en mujeres embarazadas debido a la fetopatía de los IECA/ARB y al mal desarrollo renal [45]. La prematuridad se asoció con un aumento de los niveles plasmáticos de renina y ANG II, así como con la actividad de la ECA [46]. Los animales que carecen de genes del RAAS desarrollan riñones marcadamente anormales [47,48]. Por otro lado, los animales transgénicos para genes RAS presentan hipertensión [49]. El bloqueo del SRAA con ARA II losartán durante los días 1 a 12 de la vida postnatal en la rata (durante la etapa de nefrogénesis) provoca una reducción del número de nefronas e hipertensión en la edad adulta [50].

Se evaluaron algunos factores de riesgo para desarrollar hipertensión y enfermedad renal en estudios con humanos. Sin embargo, estos estudios de observación no pueden por sí mismos establecer directamente una relación causal entre los insultos de la vida temprana y la enfermedad del adulto. Además, estos estudios en humanos no iluminan los mecanismos moleculares por los cuales se crean la hipertensión y la enfermedad renal y proporcionan una estrategia de reprogramación. Como consecuencia de las consideraciones éticas sobre lo que es factible o no en estudios humanos, los modelos animales son de gran importancia. Dado que los estudios en humanos tienen muchas limitaciones, se establecieron modelos animales para explorar los tipos de insultos que impulsan la programación renal, los posibles mecanismos de programación renal, los períodos vulnerables durante el desarrollo renal y las posibles estrategias de reprogramación.

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3. Modelos animales de programación renal: impacto de la RAAS

3.1. Programación renal relacionada con RAAS en modelos animales

Ahora se está estableciendo un número creciente de modelos animales para estudiar la hipertensión y la enfermedad renal de la programación del desarrollo. Como se revisó en otro lugar [6–10,13,14,18–20], varias influencias ambientales en la vida temprana que pueden programar el riñón y provocar hipertensión y enfermedad renal en la vida posterior, como desnutrición materna, enfermedad materna, tabaquismo materno y exposición a medicamentos o toxinas ambientales. La tabla 1 resume los estudios en animales que demuestran la asociación entre el SRAA aberrante, las agresiones en la vida temprana y la hipertensión y la enfermedad renal subsiguientes en la descendencia adulta [51–88]. La presente revisión solo se limita a las agresiones ambientales que ocurren durante la duración de la nefrogénesis, con un enfoque en la programación renal relacionada con SRAA.

En esta revisión, las especies animales van desde ratas [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87], ratones [61,72,78,81], conejos [ 70] y ovejas [64,88]. Las ratas y los ratones han sido las especies animales dominantes utilizadas en la investigación para estudiar la hipertensión y la enfermedad renal de origen del desarrollo. A diferencia de la nefrogénesis humana, que se completa en el útero, el desarrollo renal en el roedor continúa hasta 2 semanas después del nacimiento [89]. En consecuencia, los factores ambientales no solo durante el embarazo sino también al comienzo del período de lactancia pueden afectar el desarrollo renal en roedores, lo que resulta en la programación renal y la enfermedad renal en adultos. La Tabla 1 demuestra los resultados evaluados en ratas de 4 a 90 semanas de edad. Como un año humano equivale a dos semanas de rata en la edad adulta [90], la mayoría de los resultados evaluados son iguales a las edades humanas desde la infancia hasta la edad adulta media. Sin embargo, esencialmente no existe información con respecto a animales grandes para estudiar el impacto de RAAS en la hipertensión y la enfermedad renal de origen del desarrollo.

La Tabla 1 indica que la desnutrición materna es el factor más común relacionado con la enfermedad renal y la hipertensión de origen del desarrollo. Una variedad de insultos nutricionales pueden causar programación renal, incluido el alto consumo de sacarosa [51], la dieta rica en fructosa [52,53], la restricción de proteínas [58–63], la restricción calórica [64], la dieta rica en grasas [65,66 ], dieta rica en sal [67] e ingesta baja en sal [68]. En segundo lugar, la enfermedad materna también interfiere con la programación renal. Estas condiciones médicas durante el embarazo incluyen hipertensión [69,70], ERC [71], diabetes [72,73], cronodisrupción [74], preeclampsia [75], infección [76], insuficiencia placentaria [77] e hipoxia. [78]. Otro factor que altera la programación renal es la exposición a sustancias químicas o toxinas ambientales, como fumar [79,80], cafeína [81] y 2,3,7,8- tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) [82] . Además, la programación renal puede desencadenarse con medicamentos como el ditiocarbamato de pirrolidina [83] o los glucocorticoides [84–88].

El resultado renal adverso más frecuente de la programación renal que se está estudiando es la hipertensión [51–65,67–88]. Se demostró albuminuria en crías nacidas de madres con restricción proteica [58], diabetes [72] o hipoxia [78]. La tasa de filtración glomerular (TFG), un índice de la función renal, se notificó disminuida [66,76], inalterada [54,55,59,60] o incluso aumentada [58] en diferentes modelos de programación renal. Además, la reducción del número de nefronas [57,76,78,79], la hipertrofia renal [71], la hipertrofia glomerular [78] y la lesión tubulointersticial [66,78] son ​​los principales déficits morfológicos que se informan. Estas observaciones indican que la programación renal no se basa en un factor en particular y muestra una amplia gama de fenotipos.

3.2. Renina, (pro)renina y su receptor en la programación renal

Los resultados renales adversos están relacionados con el aumento de la expresión de renina [53,74,75,78,81,83,85,86] y/o PRR [74,85] en la mayoría, pero no en todos, los modelos animales (consulte la Tabla 1 ). La renina es sintetizada principalmente por las células yuxtaglomerulares, ubicadas en las arteriolas aferentes del riñón como preprorenina [91]. El péptido señal se escinde durante la transferencia y genera prorenina. Mediante la escisión de un fragmento N-terminal de 43-aminoácido, la prorrenina se convierte en renina activa. El riñón secreta tanto renina como prorrenina a la circulación. Además de escindir AGT para generar ANG I, la renina se une al PRR. Este receptor también se une a la prorrenina. La proteína PRR está codificada para Atp6ap2 (proteína accesoria 2 de ATPasa 6). La proteína PRR existe en tres formas: (1) una forma de 35-39 kDa de longitud completa que consta de 3 dominios, (2) una forma soluble de 28 kDa y (3) una forma truncada [91].

Como la cascada de RAAS comienza con la renina, surge la pregunta de si se puede bloquear el RAAS en su punto de activación (es decir, la renina) para evitar la programación renal. El primer inhibidor selectivo de la renina, el aliskireno, no es inferior a los IECA y los ARA en la reducción de la PA y se evaluó como un fármaco antihipertensivo eficaz [92]. Aliskiren inhibe la renina al unirse a su sitio catalítico, lo que inhibe la actividad de la renina y la prorrenina para bloquear el RAS. Sin embargo, los niveles de renina y prorrenina siguen siendo altos, lo que posiblemente podría inducir la señalización de PRR de manera independiente a ANG II.

Actualmente, PRR se identificó por sus aspectos multifuncionales, que incluyen (1) PRR mejora el RAAS al catalizar la producción de ANG I, (2) PRR induce la vía de señal de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), (3) PRR se requiere como un subunidad de V-ATPasa, que transporta protones a través de la membrana plasmática, y (4) PRR interactúa con las vías canónica Wnt/-catenina y no canónica Wnt/planar cell polarity (PCP), que son esenciales para el desarrollo embrionario [91 ,93,94].

Muchos informes han demostrado que la vía de la señal PRR puede inducir hipertensión dependiente de ANG II [91]. Los animales con sobreexpresión de prorenina exhibieron hipertensión severa [95]. A diferencia de otros componentes de RAS, los ratones knockout para PRR son letales o, incluso específicos de tejido, y tienen una esperanza de vida corta [96], lo que indica una función crucial de PRR que es independiente de la (pro)renina. Sin embargo, actualmente hay poca evidencia sobre el papel de la vía de transducción de señales PRR independiente de ANG II en la hipertensión programada.

Nuestro informe anterior mostró que la administración prenatal de dexametasona (DEX) aumentó la expresión de ARNm de renina (cambio de veces=2.41) y PRR (cambio de veces=2.37) durante la etapa de nefrogénesis [85]. El aumento de la expresión de renina fue persistente hasta los 4 meses de edad y se asoció con PA elevada, lo que indica el impacto de la PRR en la hipertensión programada inducida por DEX. Luego, observamos que la alta fructosa materna aumentó la expresión de renina renal desde el día 1 (cambio multiplicado=3.05) hasta los 3 meses (cambio multiplicado=3.38) de edad [97]. Estos hallazgos son consistentes con estudios previos que muestran los aumentos de la actividad de la renina plasmática en la descendencia en una diversidad de modelos de programación [62,63,68]. Actualmente existe poca información confiable con respecto a la proteína PRR y su señalización posterior en modelos animales de programación renal. Queda por aclarar si la disminución de la expresión de PRR podría explicar la ausencia de efectos dependientes de PRR durante la inhibición de RAS [94]. Además, observamos que las vías de señal aguas abajo de PRR, MAPK y Wnt se identificaron como las vías significativas de la Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto (KEGG) en el riñón de la descendencia utilizando la secuenciación de ARN de próxima generación en un modelo de inhibición de NO [ 98]. Todos estos hallazgos sugirieron que la vía PRR podría ser un objetivo terapéutico para la hipertensión programada.

Las vías regulatorias relacionadas con PRR en diferentes modelos de programación se ilustran en la Figura 2.

3.3. Eje RAAS clásico en la programación renal

Existen resultados contradictorios con respecto a la regulación positiva y negativa de los componentes clásicos de RAAS (Tabla 1), debido en gran parte al amplio rango de edad en el que se evaluó la descendencia. En la mayoría de los estudios, los hijos adultos desarrollaron hipertensión y enfermedad renal coincidiendo con una mayor expresión de ACE [64–66,72,74,76,82,86] y AT1R [51,54,55,59 ,62,63,67,69,72–74,78–81,84] y actividad de la ACE [73,77,88].

Muy pocos estudios han examinado el RAAS en asociación con la programación renal en diferentes etapas de desarrollo. En un modelo de rata materna con dieta baja en proteínas [56], la expresión renal de AT1R se suprimió al nacer, mientras que su expresión aumentó a las 4 semanas de edad. En otro modelo de programación renal inducido por insuficiencia placentaria en la rata Sprague Dawley, la descendencia adulta desarrolló hipertensión junto con un aumento del ARNm de renina y AGT, así como un aumento de la actividad de la ECA a las 16 semanas de edad [77]. Por el contrario, la expresión de ARNm de renina y AGT disminuyó al nacer [77]. Tomados en conjunto, estos hallazgos en modelos de programación renal sugirieron una respuesta bifásica transitoria con regulación a la baja de los componentes clásicos de RAAS en una etapa neonatal que se normaliza con la edad. Varios insultos de la vida temprana pueden alterar esta normalización en el adulto, tanto que el eje RAS clásico se activa de manera inapropiada, lo que conduce a un aumento de la PA y al desarrollo de enfermedad renal en la descendencia adulta. Además, la supresión neonatal aberrante del RAAS intrarrenal contribuye a las alteraciones de la morfología renal [9], lo que está de acuerdo con los estudios que informan que el bloqueo del RAAS por IECA o ARB [45].

Es de destacar que la activación aberrante del RAAS puede ser transgeneracional. En un modelo de dieta materna alta en fructosa [99], se observó la elevación de la PA en la descendencia de primera y segunda generación, con aumentos máximos en los niveles sanguíneos de renina, ANG II y aldosterona en la descendencia de tercera generación. Además, la ingesta materna rica en fructosa aumentó la expresión de ARNm renal de ACE y AT1R durante múltiples generaciones de descendientes hasta la tercera. Habrá una creciente necesidad de comprender mejor si la activación transgeneracional del RAAS tiene un impacto potencial en otros modelos de programación renal.

3.4. Eje RAAS no clásico en la programación renal

Como el eje RAAS no clásico generalmente se opone a las acciones del eje RAAS clásico, se considera que un tono reducido del sistema receptor ACE2-ANG-(1-7)-MAS también contribuye a esas patologías. . Al igual que el eje RAAS clásico, el eje no clásico del RAAS también estaba relacionado con la programación fetal [24]. La Tabla 1 muestra que los hijos adultos desarrollaron hipertensión y enfermedad renal coincidiendo con la vía RAAS no clásica regulada a la baja en varios modelos de programación renal, incluida la dieta materna baja en proteínas [61], la ERC materna [71], la diabetes materna [72] y el modelo de exposición a glucocorticoides. [87,88]. Sin embargo, los informes estaban en conflicto con el aumento de la expresión de ACE2 en el modelo de exposición continua a la luz [74].

3.5. Aldosterona en la Programación Renal

La aldosterona es el principal regulador de la homeostasis del sodio. La isoforma 1 de la cinasa regulada por suero y glucocorticoides (SGK1) es un mediador clave de la acción de la aldosterona en la nefrona distal para regular casi todos los transportadores de sodio [100]. En comparación con otros componentes del RAAS, se ha prestado menos atención a la evaluación del impacto de la aldosterona en modelos animales de programación renal. Como se muestra en la Tabla 1, solo un informe demostró que el nivel de aldosterona circulante estaba elevado en crías de 8-semanas de edad nacidas de madres expuestas a una dieta baja en proteínas [57]. Sin embargo, los transportadores renales de sodio se estudiaron en varios modelos de programación renal, como la administración prenatal de glucocorticoides [84,101], la dieta baja en proteínas [58,102], el modelo de exposición continua a la luz [74] y la dieta combinada rica en fructosa y alta en sal [103]. ]. Varios insultos de la vida temprana han demostrado que la programación renal está asociada con niveles elevados de ARNm y abundancia de proteínas de varios transportadores de sodio como el intercambiador de hidrógeno de sodio tipo 3 (NHE3), el cotransportador Na-K-2Cl (NKCC2), Na plus / K más la subunidad a1 de la ATPasa (NaKATPasa) y el cotransportador Na más/Cl- (NCC). Es de destacar que SGK1 puede activarse con glucocorticoides y sal, a excepción de la aldosterona [104]. Por lo tanto, si los transportadores de sodio aberrantes en los modelos animales de programación renal mencionados anteriormente están directamente regulados por la aldosterona o no esperan mayor aclaración. Además, la evidencia emergente muestra que la hipertensión inducida por la fructosa está relacionada con la regulación positiva del transportador de sodio NHE3 y el transportador de aniones putativos del transportador de cloruro 1 (PAT1), para estimular la absorción de sodio y cloruro [105]. Dado que gran parte del trabajo previo que investiga las acciones de RAAS ha estudiado directamente los transportadores de sodio, será necesario comprender mejor la interacción entre el RAAS y el transportador de cloruro en la hipertensión.

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4. El Rol Central de la RAAS en la Mediación de Mecanismos Comunes SubyacentesProgramación Renal

En vista de varios insultos en la vida temprana que provocan resultados renales similares en la descendencia adulta, podría haber algunos mecanismos comunes de patogénesis en la programación renal. Hasta el momento, se identificaron varios mecanismos específicos para explicar la programación renal. Estos mecanismos incluyen RAAS aberrante, estrés oxidativo, deficiencia de óxido nítrico (NO), disbiosis de la microbiota intestinal, señales de detección de nutrientes desreguladas, regulación epigenética y número reducido de nefronas [6-10,13,18-20]. Es importante señalar que, entre estos mecanismos propuestos, el RAAS está estrechamente relacionado con otros como eje en la determinación de los procesos de programación renal. La interacción entre el RAAS y otros mecanismos propuestos que subyacen a la programación renal en respuesta a las agresiones adversas de la vida temprana se ilustra en la Figura 3. Cada mecanismo se discutirá a su vez.

4.1. estrés oxidativo

Como se revisó en otro lugar [106,107], el papel clave del estrés oxidativo implicado en la hipertensión y la enfermedad renal de origen en el desarrollo está respaldado por muchos estudios clínicos y experimentales. El desequilibrio del sistema de defensa antioxidante y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) provoca estrés oxidativo que implica el desarrollo fetal [108]. Los datos de múltiples modelos animales indican que el estrés oxidativo está involucrado en la programación renal [106,107]. Entre ellos, el RAAS aberrante y el estrés oxidativo están asociados con la programación renal en modelos de exposición prenatal a DEX [84], dieta materna rica en fructosa [53], dieta rica en grasas [66], ERC materna [71], preeclampsia [75 ], exposición materna a TCDD y dexametasona [82], y DEX prenatal más dieta rica en grasas después del destete [86]. Es bien sabido que la ANG II actuando a través de AT1R es un potente activador de la NADPH oxidasa en el riñón, tanto que aumenta la producción de ROS implicadas en el desarrollo de hipertensión [109]. Por otro lado, la mejora de AGT dependiente de ROS juega un papel en la progresión de la nefropatía diabética [110].

En un modelo de programación renal, observamos que la activación inapropiada del RAAS puede restaurarse mediante terapia antioxidante [86]. Se informó que el dimetilfumarato (DMF) activa el factor 2 relacionado con el 2-factor nuclear derivado de los eritroides (Nrf2, un jugador importante en la defensa antioxidante) y protege contra el daño por estrés oxidativo [111]. Nuestro trabajo anterior mostró que la administración de DMF durante el embarazo protege a los hijos adultos contra la hipertensión programada por DEX prenatal más una dieta alta en grasas posnatal, que fue relevante para la expresión de ARNm regulada a la baja de renina, AGT, ACE y AT1R [86]. Aunque los ensayos clínicos están utilizando inductores de Nrf2 para tratar la ERC, la activación de Nrf2 se vinculó con efectos desfavorables como proteinuria y diabetes insípida nefrogénica [112,113]. Hasta qué punto la activación de Nrf2 puede ser beneficiosa para la ERC, y cómo Nrf2 y el estrés oxidativo están interconectados con el RAAS, son cuestiones que esperan una mayor aclaración.

Otro informe mostró que los efectos protectores de la melatonina, un potente antioxidante, contra la hipertensión programada se atribuyen al aumento de los niveles renales de ACE2 [75]. Además, anteriormente examinamos el modelo de hipertensión materna inducida por la exposición a la luz y encontramos que la terapia con melatonina materna protegió a los hijos contra la hipertensión coincidió con una mayor expresión renal de ACE2 [74]. Además, la terapia con melatonina evitó que el aumento de la PA de la descendencia coincidiera con una mayor abundancia de proteína ACE2 en un modelo de restricción calórica materna [114]. Estas observaciones sugieren que la interacción entre el RAAS y el estrés oxidativo está implicada en la programación renal y, en consecuencia, en los resultados renales adversos.

4.2. Deficiencia de óxido nítrico

El papel de la deficiencia de NO en la mediación de la hipertensión y la enfermedad renal de origen en el desarrollo ha recibido una atención considerable [19,115]. Una causa importante de la deficiencia de NO se debe al aumento de la dimetilarginina asimétrica (ADMA), un inhibidor endógeno de la NOS [116]. Dirigirse a una vía ADMA/NO para reducir la ADMA y restaurar el NO se consideró como un enfoque de reprogramación para prevenir la programación renal y, en consecuencia, la hipertensión y la enfermedad renal [19,115].

La ANG II puede reducir la biodisponibilidad del NO al promover el estrés oxidativo, mientras que el NO puede contrarrestar el efecto vasoconstrictor de la ANG II [117]. En un modelo de exposición materna a L-NG-Nitro arginina metiléster (L-NAME, un inhibidor de la NO sintasa), la depleción de NO provocó un aumento de la PA que coincidió con una mayor expresión de ARNm de renina y ACE en los riñones de las crías [75]. En otro modelo de programación renal, el bloqueo del RAAS por aliskiren protegió a las crías de ratas adultas contra la hipertensión programada por la restricción calórica materna en [118]. El efecto protector de aliskiren no solo se dirige sobre el RAAS, sino también a través de la regulación de la vía del NO, representada por la disminución de los niveles plasmáticos de ADMA y el aumento de los niveles urinarios de NOx (NO2- más NO3-) [ 118]. De manera similar a los modelos de programación renal, se informó que la terapia temprana con aliskiren bloqueó el desarrollo de hipertensión relacionada con la disminución de los niveles plasmáticos de ADMA en ratas espontáneamente hipertensas (SHR), el modelo de hipertensión más utilizado [119]. Dado que el equilibrio entre la vía ADMA/NO y el RAAS desempeña un papel decisivo en la patogenia de la programación renal, habrá una creciente necesidad de comprender mejor los mecanismos de las acciones del RAAS en la programación renal, centrándose en su interacción con el NO .

4.3. Número reducido de nefronas

Un déficit en el número de nefronas provoca una presión capilar glomerular elevada e hiperfiltración glomerular, lo que conduce a una mayor pérdida de nefronas en etapas posteriores de la vida [8]. En consecuencia, el bajo número de nefronas se consideró como un mecanismo vital subyacente a la programación renal. Varios estudios epidemiológicos respaldan que el bajo peso al nacer y la prematuridad, dos marcadores clínicos indirectos del número de nefronas, son factores de riesgo de hipertensión y enfermedad renal en la edad adulta [120–122]. En ratas, la descendencia adulta mostró un número reducido de nefronas cuando la administración de DEX fue durante 2 días en los días embrionarios 13-14 o 17-18 [101]. Estos hallazgos indicaron la existencia de ventanas de desarrollo de vulnerabilidad a las condiciones ambientales durante el desarrollo renal. Como mencionamos anteriormente, el bloqueo del RAAS en la lactancia, la etapa tardía de la nefrogénesis en roedores, conduce a una reducción del número de nefronas e hipertensión en la edad adulta [50].

Varios modelos animales de programación renal, como se muestra en la Tabla 1, indicaron que varias condiciones intrauterinas adversas pueden conducir a una baja dotación de nefronas y un RAAS aberrante al mismo tiempo, como en el caso de la restricción proteica materna [56], la exposición materna a lipopolisacáridos (LPS) [76 ] e hipoxia prenatal [78]. La exposición a la hipoxia prenatal dio como resultado una reducción del número de nefronas en un 25 por ciento y una elevación de la PA en la descendencia de ratones machos adultos, lo que está relacionado con aumentos en la expresión de ARNm renal de renina (~2-veces) y AT1R, así como con concentraciones de renina ( ~50 por ciento de aumento) [78].

Sin embargo, la baja dotación de nefronas, per se, no es esencial para la hipertensión y la enfermedad renal de origen evolutivo [8]. Los roles de RAAS alterando la nefrona

Aún queda por identificar la dotación detrás de la programación renal, pero es un tema de gran interés.

4.4. Regulación epigenética

La regulación epigenética es otro mecanismo importante que subyace a la programación fetal [123]. Los mecanismos epigenéticos consisten en la metilación del ADN, la modificación de las histonas y los ARN no codificantes (ncARN). Los patrones globales de metilación del ADN en varios órganos se evaluaron en diferentes modelos de programas de desarrollo, como la dieta materna baja en proteínas [124], el tabaquismo materno [125] y la deficiencia de micronutrientes [126]. Sin embargo, se ha prestado menos atención al riñón. La metilación aberrante del ADN se relacionó con la hipertensión de origen evolutivo [127]. En SHR, el aumento de la expresión de AT1R es relevante para la hipometilación progresiva en el promotor de AT1R cuando se produce hipertensión a las 20 semanas de edad [128]. Sin embargo, se informó que el gen AT1R estaba hipermetilado o hipometilado en diferentes modelos de hipertensión programada [23,129].

Además, la modificación epigenética de las histonas ocurre cuando la cola N-terminal se somete a una diversidad de modificaciones postraduccionales [130]. Una de las modificaciones epigenéticas más frecuentes es la acetilación de histonas, que es catalizada por histona acetiltransferasas (HAT). Por el contrario, las histonas desacetilasas (HDAC) determinan la desacetilación de las histonas. Se propuso que la diafonía entre la HDAC y el RAAS impulsara la ramificación de la yema urética durante el desarrollo renal [18]. Se informaron HDAC para la expresión regulada de varios genes pertenecientes a RAAS, incluidos AGT, renina, ACE y AT1R [131]. Nuestro estudio anterior mostró que la tricostatina A, un inhibidor de HDAC, previno la hipertensión programada inducida por DEX neonatal acompañada de disminuciones de AGT, ACE y ACE2 [87].

Los ncRNA están implicados en varios procesos epigenéticos [132], y los microRNA (miRNA) son los ncRNA pequeños más estudiados. Con respecto a los genes regulados por RAAS, el análisis de los sitios de unión de miARN por parte de TargetScan [133] sugirió que 368 familias de miARN diferentes se dirigen a elementos RAAS, la mayoría de los cuales comparten transcripciones. En un modelo de restricción proteica materna, la transición epitelial a mesenquimatosa renal se asoció con un nivel reducido de miR-200a, miR-141 y miR-429 [134]. Otro informe demostró que mmu-miR-27a y mmu-miR-27b regulaban al alza la ACE, mientras que mmumir-330 regulaban a la baja el AT2R en crías nacidas de madres con restricción de proteínas [135]. Sin embargo, un solo miARN puede regular numerosos ARNm, lo que dificulta descifrar los mecanismos exactos involucrados en la programación renal. Se requieren estudios humanos y experimentales adicionales para aclarar la naturaleza exacta de los mecanismos subyacentes y desarrollar posibles aplicaciones terapéuticas.

4.5. Otros

Hay otros mecanismos informados detrás de la programación renal por los cuales el RAAS podría actuar: (1) señales de detección de nutrientes desreguladas, (2) disbiosis de la microbiota intestinal y (3) diferencias sexuales. En primer lugar, las agresiones nutricionales en los primeros años de vida pueden afectar las señales de detección de nutrientes que afectan el desarrollo fetal y, en consecuencia, programan la hipertensión en etapas posteriores de la vida [136]. El receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), una de las señales de detección de nutrientes, puede estar mediado por otras señales de detección de nutrientes para regular la expresión de los genes diana de PPAR [137]. Cabe destacar que varios genes diana de PPAR pertenecen a los componentes RAAS o transportadores de sodio, como la renina y SGK1 [138]. Como se revisó en otro lugar [138], la evidencia emergente ha indicado que la intervención temprana de los moduladores PPAR puede prevenir la hipertensión de origen del desarrollo. Por lo tanto, se especula que el RAAS puede interactuar con las señales de detección de nutrientes para programar la hipertensión y la enfermedad renal.

En segundo lugar, las condiciones intrauterinas adversas pueden alterar el equilibrio microbiano intestinal, lo que resulta en resultados adversos posteriores en la descendencia, incluida la hipertensión [139]. Investigaciones anteriores mostraron que ACE2 ejerce un papel no catalítico en la biología intestinal y modula la composición de la microbiota intestinal [140]. Como la disbiosis del microbioma intestinal se ha relacionado con la hipertensión mediante la modulación del SRAA intestinal [141], estos hallazgos sugirieron que podría haber una relación entre la microbiota intestinal y el SRAA subyacente a la patogenia de la programación renal, aunque esto sigue siendo especulativo.

Por último, la evidencia emergente respalda que existen diferencias dependientes del sexo en la hipertensión y la enfermedad renal de origen en el desarrollo [142,143]. Es de destacar que el RAAS se informó como una respuesta específica del sexo a los insultos ambientales [144]. Además, una alteración en la respuesta del transcriptoma renal a diversas agresiones depende del sexo [52,145,146]. Sin embargo, gran parte de los modelos animales de programación renal, como se muestra en la Tabla 1, investigan principalmente a los machos en lugar de a ambos sexos. Por lo tanto, habrá una necesidad creciente de dilucidar el impacto de RAAS en los mecanismos dependientes del sexo detrás de la programación renal y poder desarrollar nuevas estrategias específicas del sexo dirigidas a RAAS para prevenir la hipertensión programada y la enfermedad renal de origen en el desarrollo en ambos sexos.

A pesar de los múltiples vínculos mecánicos descritos anteriormente, el RAAS funciona como una conexión central para la hipertensión y la enfermedad renal de origen del desarrollo. Comprender mejor la interacción entre el RAAS y otros mecanismos comunes, así como centrarse en el RAAS para desarrollar una intervención de reprogramación, es clave para la prevención temprana o el tratamiento de la prehipertensión y la enfermedad renal subclínica.

rodajas de cistanche tubolosa

5. Focalización en la RAAS como estrategias de reprogramación

Las estrategias de reprogramación dirigidas al RAAS para prevenir la programación del desarrollo de la hipertensión y la enfermedad renal que se emplearon en varios modelos animales se enumeran en la Tabla 2 [52,63,118,119,147–154]. Actualmente, se han informado varias intervenciones terapéuticas, como el inhibidor de renina [52,118,119], ACEI [63,147–150], ARB [118,151,152], AT1R antisentido [153] y activador ACE2 [154]. Los principales efectos protectores de varias intervenciones basadas en SRAA sobre los resultados renales adversos son contra la hipertensión [52,63,118,119,147-154], seguida de albuminuria [149], disfunción renal [150] y fibrosis renal [154]. Los efectos de reprogramación de las terapias basadas en RAAS se examinaron en ratas de 9 semanas a 6 meses de edad, que son casi equivalentes a las edades humanas desde la infancia hasta la edad adulta joven. Sin embargo, la mayoría de los estudios se centraron solo en los hombres y no probaron diferentes dosis. Si estos efectos observados aparecen en una forma dependiente de la dosis o del sexo, queda pendiente de más estudios para aclararlo.

Se propuso el bloqueo temprano del eje RAAS clásico para reprogramar el RAAS activado de manera inapropiada para prevenir la hipertensión y la enfermedad renal de origen evolutivo.

El tratamiento de la descendencia joven con el inhibidor de la renina aliskireno [52,118], ACEI captopril [63] o ARB losartan [118,151] entre las 2 y 4 semanas de edad son los períodos terapéuticos más comunes para compensar los efectos de la programación del desarrollo sobre la PA.

Hasta la fecha, aliskiren es el único inhibidor de renina aprobado para el tratamiento de la hipertensión. Sin embargo, aliskiren no puede prevenir la interacción entre el PRR y su ligando. Aunque se informaron efectos beneficiosos para el péptido inhibidor de PRR, el péptido de la región del mango y PRO20 [155,156] en modelos animales, la eficacia en la especificidad de estos péptidos es cuestionable [94]. Por lo tanto, se espera que el diseño de un inhibidor no peptídico específico de PRR pueda dar como resultado una inhibición favorable de (pro)renina-PRR en un futuro próximo.

Todo el trabajo previo que investigó las intervenciones de reprogramación solo estudió ratas. Como la nefrogénesis se completa en la segunda semana posnatal en la rata, casi todas las intervenciones de bloqueo del RAAS para prevenir la hipertensión y la enfermedad renal comienzan a las dos semanas después del nacimiento. Aunque el suministro de AT1R antisentido se realizó en el día 5 postnatal en SHR [153], su efecto sobre el número de nefronas aún no se examinó.

Aparte del eje clásico en el RAAS, la evidencia emergente proporciona funciones protectoras del eje no clásico en la hipertensión establecida y la enfermedad renal, allanando el camino para nuevos enfoques terapéuticos [21]. Sin embargo, se ha prestado poca atención a la aplicación de este enfoque a la hipertensión programada y la enfermedad renal. De acuerdo con la Tabla 2, solo un estudio informó que la administración con aceturato de diminazeno (DIZE), un supuesto activador de ACE2, o con ANG - (1–7) durante el embarazo podría atenuar la hipertensión y la fibrosis renal en la descendencia SHR adulta [154]. Debido a la activación del eje ACE2-ANG-(1-7)-MA que tiene potencial terapéutico en la hipertensión establecida y la enfermedad renal, existe una necesidad continua de estudios adicionales para dilucidar sus efectos de reprogramación en la programación renal. Lo que falta en la literatura es una comprensión más profunda de cuál es el componente más importante de la RAAS para el enfoque específico y cuál es la ventana terapéutica óptima para prevenir la hipertensión y la enfermedad renal de origen del desarrollo.

6. Conclusiones

La evidencia actual ha proporcionado datos sólidos pero incompletos con respecto al papel terapéutico potencial de las intervenciones basadas en RAAS en la hipertensión y la enfermedad renal de origen del desarrollo. Esta revisión ofrece una breve descripción de las diversas terapias basadas en RAAS que muestran beneficios en la programación renal, incluido el inhibidor de renina, IECA, ARB, AT1R antisentido y activador ACE2.

Hasta el momento, un problema importante sin resolver es que casi ningún estudio ha adoptado un enfoque holístico para cuantificar simultáneamente la expresión/actividad de todo el repertorio de los componentes RAAS en un experimento. Debido a la naturaleza compleja de la señalización de RAAS, el efecto de reprogramación en respuesta a las intervenciones basadas en RAAS en la vida temprana, ya sea individualmente o en combinación, es incompleto y difícil de predecir. Por lo tanto, se necesita trabajo futuro en el desarrollo de una metodología ideal para obtener una visión más holística del RAAS y garantizar que la terapia basada en RAAS solo se aplique en la dirección correcta. Además, se deberá prestar atención para decidir la dosis óptima en función del sexo para maximizar el beneficio sin aumentar la toxicidad antes de la traducción clínica.

A pesar de que se ha logrado un progreso significativo en la disponibilidad de una amplia gama de medicamentos basados ​​en RAAS, se ha prestado menos atención a la investigación de sus efectos de reprogramación sobre la hipertensión y la enfermedad renal. Otro desafío es que las ventanas de desarrollo específicas para diferentes terapias basadas en RAAS para reprogramar los procesos que impulsan la hipertensión y la enfermedad renal aún esperan una mayor aclaración.

Por ahora, nuestra revisión ha dado un paso adelante al vincular el SRAA con la hipertensión y la enfermedad renal de origen evolutivo, lo que puede brindar información sobre nuevas intervenciones basadas en el SRAA para prevenir trastornos relacionados con la programación renal en un entorno clínico.

extracto de cistanche tubolosa: mejora la función renal

Contribuciones de autor:C.-NH: contribuyó a la generación de concepto, redacción del manuscrito, revisión crítica del manuscrito, interpretación de datos y aprobación del artículo; Y.-LT: contribuyó a la redacción del manuscrito, interpretación de datos, generación de concepto, revisión crítica del manuscrito y aprobación del artículo. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos:Esta investigación fue financiada por el Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung, Taiwán, subvenciones CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891 y CMRPG8J0892.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:No aplica.

Declaración de consentimiento informado:No aplica.

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio; en la recopilación, análisis o interpretación de datos; en la redacción del manuscrito, o en la decisión de publicar los resultados.

1 Departamento de Farmacia, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung 833, Taiwán;cnhsu@cgmh.org.tw

2 Escuela de Farmacia, Universidad Médica de Kaohsiung, Kaohsiung 807, Taiwán

3 Departamento de Pediatría, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital y Chang Gung University College of Medicine, Kaohsiung 833, Taiwán

4 Instituto de Investigación Traslacional en Biomedicina, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital y ChangGung University College of Medicine, Kaohsiung 833, Taiwán

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